ANEMIA EMOLITICA
Definizione del CIOMS (Consiglio per le Organizzazioni Internazionali delle Scienze Mediche)
Premessa
L’anemia emolitica è caratterizzata da un aumento dei reticolociti (>100x109/l). Caratteristiche aggiuntive possono essere l’aumento della bilirubinemia indiretta e la diminuzione (o l’assenza) dell’aptoglobina sierica.
Nell'anemia emolitica le cause dell’accelerata distruzione delle emazie possono essere:
L'emolisi immunologica farmaco-indotto può essere dovuta a:
Definizione
L'anemia emolitica è un’anemia che si accompagna a segni di distruzione prematura delle emazie e ad iperplasia eritroide compensatoria.
Requisiti minimi per l’uso del termine
Risultati di laboratorio che soddisfano la definizione.
Caso clinico: Anemia emolitca da cefotetan
(Riferito da Todesco L. Anemia emolitica da cefotetan. www.farmacovigilanza.org/focus, 08/04/2002)
Il caso
Un paziente di anni 61, iperteso e con asma bronchiale, in trattamento con ramipril, fluticasone, salmeterolo, teofillina, fenoterolo + ipratropio bromuro, viene ricoverato presso la locale chirurgia generale per un intervento di asportazione di un polipo degenerato nel colon trasverso, dopo tentativo non riuscito di resezione endoscopica. Viene operato il 4.12.2000 e posto in trattamento subito con cefotetan (1 g BID), metronidazolo (500 mg BID) fino al 11.12, ketoprofene al bisogno, metoclopramide e dexpantenolo dall'8.12. Il decorso postoperatorio è caratterizzato da problemi di canalizzazione con posizionamento di SNG, per quadro subocclusivo in data 9.12, rimosso l'11.12. In data 10.12 si ha comparsa di febbricola, globuli bianchi 10.900, Hb 13.8. Il giorno seguente compare ittero importante (bil. totale 15.9, transaminasi neg.): l'ecografia epatica evidenzia fegato ingrandito, colecisti distesa, assenza di calcoli e di dilatazione delle vie biliari. In data 12.12 gli esami di laboratorio hanno rilevato bilirubina tot. 16.8, diretta 6.7, Hb 7.8, G.B. 21.000: viene posta ipotesi diagnostica di anemia emolitica per cui si sospende l'antibioticoterapia e si inizia trattamento cortisonico. Il giorno seguente un aggravamento delle condizioni generali del paziente, con insufficienza respiratoria, ne determina il trasferimento in terapia intensiva, dove viene sottoposto a ventilazione meccanica e sedazione. Gli esami di laboratorio evidenziano: Hb 4, globuli bianchi 37.000, bilirubina tot. 23, LHD 2664, aptoglobine assenti, test di Coombs diretto positivo, G6PD nella norma, resistenze globulari non significative. Il trattamento cortisonico viene potenziato e si aggiungono IG umana per uso endovenoso 1 g/kg. In serata la bilirubinemia scende a 12, e una nuova ecografia evidenzia comparsa di splenomegalia, con area liquida di 2 cm di diametro all'interno. Si esegue una TAC addominale senza contrasto.
Il 14.12 compaiono turbe del ritmo, desaturazione, instabilità pressoria, turgore alle giugulari, elevati valori di PVC ed insufficienza renale.
Dopo il riscontro di TVP all'arto inferiore sinistro si pone il sospetto clinico di embolia polmonare e viene iniziato un trattamento anticoagulante con eparina. Si ha risalita della bilirubina a 15, iniziale movimento delle transaminasi, leucocitosi ingravescente (fino a 65.000), LDH 2.900, Hb 7: vengono trasfuse 4 unità di sangue e ripresa la terapia antibiotica con piperacillina + tazobactam. In data 16.12 un'ecografia addome superiore evidenzia netto aumento della raccolta splenica liquida, confermata da una TAC addominale. Nonostante altre due trasfusioni i valori ematici sono: Hb 7.4, G.B. 87.000, bil. totale risalita a 21, bil. diretta 12, transaminasi 1103/476, LDH 7000. Il paziente decede nella prima mattinata del 17.12. Al riscontro autoptico viene identificata come causa di morte una embolia polmonare massiva. Un test di Coombs indiretto (prelievo eseguito il 16.12) dopo sensibilizzazione delle emazie con cefotetan, è risultato positivo sia per il siero che per l'eluato.
Commento
I casi di emolisi autoimmune da cefotetan riportati in letteratura sono oltre 30, alcuni con esito fatale. L'anemizzazione può essere grave, secondaria ad emolisi prevalentemente intravascolare, determinata da anticorpi in genere diretti contro un coniugato immunogenico costituitosi a seguito del legame del farmaco con una proteina plasmatica. Gli immunocomplessi formatisi aderiscono agli eritrociti; segue attivazione del complemento e lisi, talora massiva, delle emazia. A distanza di almeno una settimana dall'inizio della terapia antibiotica (spesso solo profilattica) compaiono: anemizzazione rapida, ittero a bilirubina prevalentemente indiretta, aumento della LDH, riduzione o azzeramento dell'aptoglobina, comparsa di emoglobinuria. Quest'ultima, in caso di emolisi grave, può determinare tubulopatia ed insufficienza renale acuta.
Il caso descritto si caratterizza per un'anemizzazione acuta e severa, insorta all'ottavo giorno di terapia con cefotetan (prontamente sospeso). Il test di Coombs diretto positivo attestava la presenza di autoanticorpi adesi alle emazie. La positività del test indiretto in presenza del farmaco confermava il coinvolgimento dello stesso fenomeno autoimmune. La comparsa di splenomegalia è verosimilmente da riferire all'aumento della funzione emocateretica della milza. Le cause ultime di morte (embolia polmonare massiva) non sono peraltro probabilmente correlate in via diretta alla malattia emolitica.
Il trattamento delle anemie emolitiche da farmaci si basa sulla somministrazione di cortisonici a dosi medio alte ed emotrasfusioni; in casi selezionati può essere indicata la plasmaferesi, allo scopo di rimuovere gli immunocomplessi. Le alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa sono generalmente più attive qualora prevalga l'emolisi da attivazione macrofagica in sede splenica.
Seppur rare, le anemie emolitiche da farmaci vanno prese in considerazione nel caso di anemie a rapida insorgenza accompagnate da ittero indiretto (da richiedere bilirubinemia frazionata). Il test di Coombs può rapidamente confermare la genesi autoimmune e la specificità del processo. Da tenere in debito conto il rischio potenzialmente mortale di queste forme.
Per un ulteriore approfondimento si può digitare:
Appropriatezza della diagnosi di ADR con casi clinici