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Malattie respiratorie ed ipofunzionalità polmonare associate a paracetamolo, aspirina ed ibuprofene.
(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

In letteratura sono presenti molteplici evidenze di associazione tra uso di farmaci ed aumento del rischio di malattie dell’apparato respiratorio, anche se non sono ancora stati chiariti i meccanismi patogenetici. (Ipersensibilità da furazolidone)

Un lavoro apparso recentemente sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (1), ha cercato di fare luce sull’associazione tra uso di farmaci antidolorifici negli adulti e malattie respiratorie (asma, brocopneumopatia cronica ostruttiva e FEV1). In particolare, ha cercato di verificare se il paracetamolo, che risulta dall’evidenza dei dati di vari studi associato ad aumento del rischio di asma, possa essere associato anche alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) ed a diminuita funzione polmonare.

Di questo lavoro viene riportata una ampia sintesi, invitando coloro che sono interessati a approfondire l’argomento cliccando:

Studi epidemiologici (2,3) rilevano che, negli ultimi decenni, la prevalenza di asma ed altre malattie respiratorie è aumentata nella popolazione generale, sia adulta sia pediatrica, per ragioni ancora non del tutto comprese.
L’ipotesi che lo stress ossidativo abbia un ruolo molto importante nello sviluppo e nella progressione di alcune patologie respiratorie è supportata da studi i cui risultati indicano che individui che seguono una dieta ricca di antiossidanti hanno minore probabilità di sviluppare asma e presentano una migliore funzionalità polmonare (3-6).
Dai dati noti, risulta che una diminuzione del livello di glutatione, un antiossidante endogeno presente in alte concentrazioni nel liquido epiteliale delle vie aeree (7), è associata a danno ossidativo polmonare (8,9). Inoltre, grazie alla sue proprietà antiossidanti, il glutatione interviene nella detossificazione di farmaci ed in particolare nel metabolismo del paracetamolo (10).
Studi sugli animali hanno dimostrato che alte dosi di paracetamolo riducono i livelli di glutatione nel tessuto polmonare (11,12).
Quindi, un uso regolare di paracetamolo, causando una deplezione di glutatione, può rappresentare un fattore di rischio di danno al tessuto polmonare e, di conseguenza, determinare malattie respiratorie.
Studi clinici epidemiologici, sia trasversali (13,14) sia longitudinali (15,16), forniscono evidenze circa l’associazione tra l’aumentato uso di paracetamolo e l’aumento di rischio di asma nei bambini e negli adulti.
Tuttavia, nessuno degli studi precedenti ha preso in considerazione gli effetti del paracetamolo sulle funzioni polmonari o su altre malattie polmonari.
L’obiettivo del seguente studio è stato quello di verificare se l’uso di paracetamolo possa essere associato ad incremento del rischio di COPD e di diminuita funzione polmonare e se tali effetti possano essere indipendenti da quelli che notoriamente determina l’asma.

Metodo dello studio
Un’indagine trasversale è stata condotta sulla popolazione non istituzionalizzata degli Stati Uniti tra il 1988 e il 1994, utilizzando i dati del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). I dettagli sui metodi delle valutazioni e delle procedure di rilevamento sono state pubblicate dal National Center for Health Statistics (17).
Sono stati inclusi nello studio tutti i soggetti, di età compresa tra i 20 e gli 80 anni (13.492 individui), per i quali erano disponibili dati completi su esposizioni, esiti e vari possibili fattori di confondimento.
Dati riguardanti razza/etnia, storia clinica, stato socioeconomico, uso di farmaci ed abitudine al fumo sono stati raccolti attraverso un questionario.
Ai partecipanti è stato chiesto anche se avessero assunto nell’ultimo mese i seguenti farmaci analgesici aspirina,paracetamolo ed ibuprofene e, se si, in che modo.
Sono stati presi in considerazione tutti i parametri fisici dei soggetti, compresi altezza e peso ed eseguiti test sulla funzione polmonare, che hanno fornito anche dati su FVC (volume di aria inspirato ed espirato durante ciascun atto respiratorio) e FEV1 (volume di aria emessa nel primo secondo di espirazione forzata) e sulla reattività cutanea per 10 allergeni. Maggiori dettagli sono stati pubblicati nel supplemento (17).
Nelle analisi statistiche, per quanto riguarda l’abitudine al fumo, i partecipanti sono stati classificati in base alla quantità di pacchetti di sigarette consumati l’anno e da quanto tempo.
Riguardo l’uso di analgesici, i pazienti sono stati arbitrariamente divisi prima dell’analisi nelle seguenti categorie di consumatori: non utilizzatori, occasionali (1-5 volte nell’ultimo mese), regolari (6-29 volte nell’ultimo mese), giornalieri (>29 volte nell’ultimo mese).
L’asma è stata definita tale se, dall’autodichiarazione, è risultata essere il primo episodio del soggetto, senza precedenti diagnosi di asma.
La COPD è stata definita da diagnosi, riferita dai pazienti, di enfisema e/o bronchite cronica o da rilevazioni spirometriche, eseguite con criteri stabiliti (18).
L’individuale risposta al test allergico cutaneo è stata considerata positiva per un diametro della risposta ad ogni allergene di almeno 3mm più grande di quella alla soluzione salina.
I soggetti con patologie concomitanti hanno costituito una categoria variabile.
Per valutare l’associazione tra uso di analgesici, malattie polmonari e sensibilizzazione allergica, è stata eseguita un analisi multivariata con regressione logistica, per cui inizialmente si sono considerati gli antidolorifici tutti come una stabilita categoria variabile e dopo è stata considerata la tendenza d’uso di ogni singolo antidolorifico.
Per individuare gli effetti dovuti ad eventuali sovrapposizioni di diagnosi di asma e di COPD, le analisi sono state ripetute dopo aver eliminato i partecipanti con una, l’altra o entrambe le diagnosi.
Per stabilire se in alcuni casi l’associazione tra uso di paracetamolo ed asma potesse essere attribuita alla sospensione di un antinfiammatorio non steroideo, particolarmente aspirina, è stato esaminato l’effetto dose-risposta del paracetamolo nei consumatori, distinguendoli tra consumatori e non di aspirina.
La relazione tra uso di analgesici nell’ultimo mese e FEV1, dopo aggiustamento per età, sesso, peso, abitudine al fumo e razza/etnia è stata valutata utilizzando il metodo di regressione lineare.
Dall’analisi sono stati esclusi i partecipanti asmatici.
Tra i partecipanti allo studio, dei quali il 3% ha riferito di aver fatto uso durante l’ultimo mese di tutti e tre i farmaci ed il 16% di due differenti tipi di analgesici, sono risultati consumatori giornalieri:

si è osservata una prevalenza di:

E’ risultata un’associazione positiva tra uso di paracetamolo e:

(Tali associazioni non sono dipendenti dall’età, dall’indice di massa corporea, dal sesso, livello sierico di antiossidanti, abitudine al fumo).

Non è risultata alcuna associazione tra uso di aspirina e di ibuprofene e:

Nessuna associazione tra uso di aspirina e funzione polmonare ed associazione inversa tra uso di ibuprofene e FEV1.

I risultati relativi all’associazione paracetamolo-asma sono rimasti simili, anche tenendo conto del tipo e della gravità dell’asma (OR, 1.20; 95% CI. 1.11-1.29; p < 0.001) ed anche dopo aver escluso dalla valutazione i partecipanti con COPD (OR. 1.19; 95% CI, 1.09-1.29; p < 0.001).

Per valutare l’associazione tra tendenza all’allergia e farmaci antidolorifici, è stata considerata la capacità di questi di determinare esiti di sensibilità allergica cutanea e si è trovato che:

I risultati relativi all’associazione paracetamolo-asma sono rimasti simili anche tenendo conto del tipo e della gravità dell’asma (OR, 1.20; 95% CI. 1.11-1.29; p < 0.001) ed anche dopo aver escluso dalla valutazione i partecipanti con COPD (OR. 1.19; 95% CI, 1.09-1.29; p < 0.001)

Dall’analisi dell’associazione paracetamolo-asma, stratificata per uso di aspirina, la tendenza tra i non consumatori di aspirina è risultata simile al risultato totale (OR, 1.23; 95% CI, 1.14-1.32; p <0.001), mentre nei consumatori di aspirina l’associazione è risultata attenuata (OR, 1.09; 95% CI, 0.95-1.25; p=0.193). Tuttavia, malgrado la prevalenza d’asma non sia statisticamente significativa tra i consumatori di aspirina, per quelli che consumano regolarmente paracetamolo, rispetto ai non consumatori, aumenta il rischio d’asma (OR,1.55; 95% CI, 1.08-2.22; dopo aggiustamento per fattori confondenti, compreso l’uso di altri farmaci antidolorifici).

Escludendo i soggetti con asma dall’analisi, i valori relativi all’associazione paracetamolo-COPD, sono risultati invariati o poco modificati (OR medio per tutte le categorie di assunzione, 1.15; 95% CI, 1.07-1.25;P<0.001).
Questi risultati, di forte evidenza, sono stati valutati separatamente per i vari metodi di definizione dell’esito:

I livelli di FEV1 sono inversamente associati, in maniera non lineare, ad uso di paracetamolo. Nei consumatori giornalieri di paracetamolo, il FEV1 risulta di 61.5 ml più basso che nei non consumatori.

La potenza dello studio è assicurata dall’alto numero di dati forniti dal NHANES III, che ha permesso di svolgere l’indagine su una largo campione di soggetti, rappresentanti la popolazione generale degli USA, dalle dichiarazioni dei partecipanti inconsapevoli delle motivazioni dello studio riguardo l’uso di farmaci antidolorifici e dall’obiettiva valutazione dei dati relativi alle malattie.
Tuttavia lo studio, per il suo disegno, ha rappresentato un limite per l’interpretazione dei dati, in quanto non può aver previsto un eventuale elemento confondente sconosciuto o la tendenza ad un maggior uso di antidolorifici da parte dei soggetti con patologie (causalità inversa).

La specificità dell’associazione degli esiti avversi ad paracetamolo ha supportato l’esistenza di una evidente relazione causa-effetto. Comunque in questa valutazione il limite è rappresentato dalla incompleta caratterizzazione dell’esposizione, in quanto sarebbe ideale misurare la dose di farmaco assunta, in mg/volte al giorno, la durata dell’uso e le eventuali variazioni.
La definizione esatta degli esiti respiratori, soprattutto negli anziani, rappresenta una difficoltà, in quanto spesso possono essere confusi asma e COPD.
Comunque, anche tenendo presente la contemporanea presenza di altre malattie respiratorie, l’associazione tra paracetamolo ed aumento del rischio d’asma rimane statisticamente significativa.
Ancora, un altro possibile fattore confondente può essere rappresentato dall’indicazione (19), in quanto i soggetti asmatici potrebbero non assumere aspirina a causa di sensibilità a questa o di raccomandazioni mediche e tuttavia usare paracetamolo.
Per evitare questo bias, i partecipanti sono stati stratificati in assuntori e non assuntori di aspirina ed i dati riguardo l’associazione asma-paracetamolo ri-analizzati.
Si è osservata una tendenza dose-dipendente dell’associazione asma-paracetamolo solo tra i non assuntori di aspirina.
Tuttavia, tra i consumatori regolari di aspirina, l’uso di paracetamolo determina un significativo incremento, sia statisticamente sia biologicamente, del rischio di asma. Non c’è motivo per ritenere che l’uso di paracetamolo sia il risultato del non uso di aspirina tra i partecipanti con COPD.

Altri studi sull’argomento
Il primo lavoro a rilevare una associazione paracetamolo-asma è stato una studio caso-controllo (13) sull’asma tra gli adulti (OR aggiustato per consumatori giornalieri di paracetamolo comparati con non consumatori, 2.4; 95% CI, 1,2-4.6).
Uno studio ecologico riporta un’associazione positiva tra vendita di paracetamolo e prevalenza di asma e dispnea tra adulti e bambini (14).
Due studi di coorte (15,16) hanno confermato la relazione tra uso di paracetamolo e malattie respiratorie rispettivamente nei bambini esposti in utero ed in donne adulte. Il primo di questi (15) trova che l’uso di paracetamolo durante l’ultimo periodo della gravidanza aumenta il rischio di dispnea nei bambini (OR, 2.10; 95% CI, 1.30-3.41). Il secondo (16) riferisce che l’uso di paracetamolo da parte di donne adulte per almeno 22 giorni al mese mediamente, aumenta di 1.5 volte il rischio di incidenza di asma (95% CI. 0.95-2.46; p, 0.0006).
Infine, un recente studio controllato randomizzato in doppio cieco (20), sull’uso di paracetamolo o ibuprofene nel trattamento pediatrico della febbre, trova che bambini con asma trattati con ibuprofene hanno minore prevalenza di visite extra ospedaliere per asma (RR, 0.56; 95% CI. 0.34-0.95).
I risultati di quest’ultimo studio concordano con l’ipotesi che l’uso di paracetamolo causi aumento del rischio sia d’insorgenza sia di aggravamento d’asma.
Per quanto dai dati risulti che l’uso di ibuprofene possa essere di beneficio per la funzione polmonare, non è stata osservata una relazione lineare dose-risposta, in quanto tra i consumatori giornalieri l’associazione è risultata meno forte.
Questo può essere spiegato o da un effetto soglia o da una variazione casuale nel piccolo numero di soggetti consumatori giornalieri (circa il 2% della popolazione totale).
L’ibuprofene ha proprietà antinfiammatorie. E’ stato dimostrato che inibisce in maniera specifica la migrazione, il rigonfiamento e l’accumulo dei neutrofili ed il rilascio degli enzimi lisosomiali (21-26).
Un trial randomizzato (27), condotto su pazienti con fibrosi cistica, supporta questi risultati in quanto trova, durante 4 anni, nei pazienti trattati con ibuprofene, comparati al gruppo placebo, riduzione dell’annuale peggioramento della funzione polmonare.
Anche l’associazione ibuprofene-funzione polmonare meriterebbe quindi ulteriori approfondimenti.
Dai dati è risultata un’associazione inversa tra sensibilizzazione allergica ed uso di farmaci antidolorifici senza evidenza di relazione dose-risposta.
Comunque, per quanto la sensibilizzazione allergica non sia in se stessa un esito polmonare, è stata considerata, quale tendenza a reazioni allergiche, come possibile precursore di asma.
L’asma atopica ha un meccanismo legato alla tendenza all’allergia e potrebbe non essere determinato da altri meccanismi, tipo una diminuita capacità antiossidante. Per questo è di grande interesse la consistente associazione trovata tra paracetamolo e asma nel sottogruppo di soggetti con asma non atopica, che conferma l’associazione paracetamolo- sensibilizzazione allergica e suggerisce che la ridotta capacità antiossidante contribuisce all’insorgenza di asma non atopica, ma non all’asma atopica, più facilmente determinata dalla tendenza all’allergia.
Dai risultati dello studio risulta anche importante che soggetti con grave e persistente asma o con storia di sensibilità all’aspirina, non assumano aspirina.
Inoltre, per prevenire la sindrome di Reye, è importante non somministrare aspirina ai bambini (28).
Nel valutare il rapporto rischio-beneficio dell’uso del paracetamolo, deve essere considerato anche l’eventuale rischio legato ai farmaci in sostituzione.
Questa evidente associazione tra processi ossidativi ed antiossidativi ed insorgenza di asma e COPD, può fare ipotizzare una possibile sovrapposizione dei processi eziologici di queste due patologie.

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