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Trombocitopenia autoimmune farmaco-indotta
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina)

In una review pubblicata di recente, P. van den Bemt e coll. hanno rivisto 108 articoli riferiti alla trombocitopenia autoimmune indotta dai farmaci. Riportiamo di seguito un’ampia sintesi dell’articolo.

Introduzione
Quando dei nuovi farmaci vengono immessi in commercio è possibile individuare effetti avversi rari non identificati in precedenza durante i trials clinici. Tra queste rare ADR bisogna considerare una serie di disordini ematici quali agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia, che sono stati spesso responsabili del ritiro di farmaci dal commercio ⁽¹⁾.
Nonostante si tratti di un’ADR importante, la trombocitopenia è stata finora poco studiata, a differenza dell’agranulocitosi che invece è stata fatta oggetto di numerosi studi quali l’IAAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) ⁽²⁾.
La trombocitopenia viene solitamente definita come una conta piastrinica inferiore a 100x10⁹/L. La trombocitopenia grave, che viene definita come una conta piastrinica inferiore a 50x10⁹/L, comporta un incrementato rischio di sanguinamento durante le procedure invasive. Una conta piastrinica inferiore a 10x10⁹/L può indurre delle gravi emorragie e causare di conseguenza la morte del paziente ^(3-5).

I farmaci possono indurre trombocitopenia attraverso due meccanismi principali:

Accanto a questi due meccanismi principali, è necessario considerare tra le cause di riduzione della conta piastrinica un fenomeno definito pseudotrombocitopenia che è causato in vitro dall’aggregazione delle piastrine. Tuttavia in vivo sia il numero che la funzionalità delle piastrine si presenta normale. La pseudotrombocitopenia può essere causata da farmaci anticoagulanti come l’eparina e il citrato ^(6,7).
Gli stessi sintomi indotti dalla trombocitopenia possono manifestarsi nei pazienti con trombocitopatia. In questo caso però la conta piastrinica è normale, mentre la funzionalità dei trombociti è compromessa. Questo effetto può essere causato per esempio dall’aspirina, dai FANS e dagli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).
In questa review gli Autori hanno focalizzato la propria attenzione sulla trombocitopenia farmaco indotta di tipo immuno-mediato, escludendo la trombocitopenia e le trombosi indotte dall’eparina. Sono stati invece considerati i casi di trombocitopenia farmaco indotta per i quali il meccanismo di reazione è ancora sconosciuto (e presumibilmente non-immuno-mediato).

1. Ricerca in letteratura
Nel gennaio del 2003, tramite PubMed è stata effettuata una ricerca in letteratura usando come parole chiave “thrombocytopenia [MeSH] and drug-induced”, “adverse effect and trhombocytopenia”, thrombocytopenia [MeSH] and drug toxicity [MeSH]” e “drug-induced and drug-dependent”. Non sono stati posti limiti alle date di pubblicazione. Sono stati inclusi gli articoli in inglese e in tedesco. Sono stati esclusi gli articoli riguardanti i farmaci citotossici, l’eparina e i suoi analoghi e gli articoli non di interesse. Dalla ricerca sono emersi 67 articoli ai quali ne sono stati aggiunti altri 41 facendo riferimento alla bibliografia di quelli già selezionati. Avendo trovato delle review sistematiche di case reports, questi ultimi non sono stati selezionati.

2. Farmaci coinvolti
I farmaci maggiormente coinvolti nella trombocitopenia immune sono stati descritti da George e coll. in una review sistematica di case reports ⁽⁸⁾ e da altri Autori ^(9,10). Dopo aver escluso gli articoli riferiti ai farmaci citotossici, all’eparina e ai suoi analoghi, 512 case reports coinvolgenti 152 farmaci sono stati inclusi nella presente review. Usando un set predeterminato di criteri, la causalità in questi case reports è stata classificata come definita, probabile, possibile e improbabile.
I farmaci che sono stati più spesso coinvolti nelle segnalazioni classificate come definite o probabili sono chinina/chinidina, rifampicina (rifampina) e cotrimossazolo (trimetoprim-sulfametossazolo) ⁽⁸⁾.
Oltre a questa review sistematica, è stata effettuata una serie di studi epidemiologici aventi come soggetto la trombocitopenia indotta dai farmaci (Tabella).

Gli studi differiscono ampiamente nella metodologia utilizzata, nei criteri di inclusione ed esclusione (per es. farmaci citotossici) e nella durata. Inoltre in tutti gli studi l’incidenza della trombocitopenia immune farmaco-indotta è risultata simile (circa 10 casi per 1.000.000 di abitanti per anno). L’incidenza in popolazioni selezionate (per es. gli utilizzatori di farmaci ad alto rischio) può essere sostanzialmente maggiore. Ad esempio in uno studio condotto in Svezia da Böttiger e Westerholm l’incidenza annuale negli utilizzatori di diuretici è risultata di 1 su 15.000 persone ⁽¹¹⁾. In tutti gli studi epidemiologici le classi di farmaci più frequentemente coinvolte sono sempre FANS, anticonvulsivanti, diuretici, derivati degli alcaloidi della cincona, penicillamine e sali d’oro. Facendo riferimento al numero di segnalazioni per milioni di dosi giornaliere definite (DDD), Pedersen-Bjergaard e coll. hanno trovato che sali d’oro, acido valproico, penicillamina e chinidina sono molto spesso associate alla trombocitopenia ⁽¹²⁾. Danielson e coll. hanno identificato 11 casi di trombocitopenia indotta da chinina o chinidina su 5089 utilizzatori di questi farmaci e 3 casi attribuiti a farmaci contenenti zolfo su 46 000 utilizzatori ⁽¹³⁾. Infine Kaufman e coll. hanno trovato 38 casi di trombocitopenia su 1.000.000 di utilizzatori di cotrimossazolo per settimana, 26 casi per chinina e chinidina e 35 casi su 1.000.000 di utilizzatori a settimana per la sola chinidina ⁽¹⁴⁾.
Numerosi altri studi epidemiologici hanno indagato l’associazione tra specifiche classi di farmaci e la trombocitopenia, in particolare i farmaci antireumatici (sali d’oro, penicillamina, sulfasalazina, FANS) ^(15-26), inibitori dei recettori IIb/IIIa della glicoproteina P ^(27-32), anticonvulsivanti ^(33-41) e gli antibiotici come cotrimossazolo e penicilline ^(42-46), tutti menzionati nella review sistematica dei case reports ^(8-10,47).
Nove degli studi epidemiologici hanno identificato altri fattori di rischio aggiuntivi per la trombocitopenia farmaco-indotta. Uno di questi studi ha identificato il sesso femminile come un potenziale fattore di rischio. Tuttavia questo fattore non può essere considerato statisticamente significativo in associazione alla trombocitopenia.

3. Meccanismo
Sono stati proposti almeno tre differenti meccanismi per lo sviluppo della trombocitopenia immuno-mediata, farmaco-indotta ^(48-51).
Tipo I – Anticorpi Aptene-Dipendenti
Sebbene con bassa frequenza, le penicilline e le cefalosporine possono causare trombocitopenia ^(45,46). Questi antibiotici betalattamici – o apteni – si legano in maniera covalente alle proteine autologhe (nel caso specifico alle proteine di membrana dei trombociti) formando degli allergeni ^(51,52). Successivamente vengono formati gli anticorpi diretti contro questo complesso aptene-proteina che determinano la distruzione cellulare ⁽⁵²⁾. Gli antibiotici betalattamici possono causare trombocitopenia, anche tramite un meccanismo differente che può risultare simile a quello indotto dalla chinina ⁽⁵³⁾.
Tipo II – Auto-Anticorpi farmaco indotti diretti contro le piastrine
Auto-anticorpi specifici per le piastrine sembrano essere coinvolti nei casi di trombocitopenia indotta dai sali d’oro e dalla procainamide ⁽⁵²⁾ e occasionalmente dalla chinina e dalla chinidina ⁽⁵⁴⁾. Questi auto-anticorpi sono indotti da tali farmaci ma possono legarsi alla membrana delle piastrine anche in loro assenza.
Tipo III – Anticorpi Farmaco-Dipendenti
Il meccanismo degli anticorpi farmaco-dipendenti è stato studiato per un certo periodo di tempo ed è risultato il tipo più comune di trombocitopenia, anche se l’esatta via attraverso la quale si formano gli anticorpi che determinano l’eventuale successiva distruzione delle piastrine non è ancora nota.
Il modo in cui un farmaco sia in grado di promuovere il legame di questi anticorpi alle glicoproteine della membrana piastrinica, una volta che essi si sono formati, è poco chiaro ⁽⁵¹⁾. Le spiegazioni più plausibili sono:

Le glicoproteine favorite (come bersaglio degli anticorpi) sono i complessi glicoproteici GPIb/IX/V e GPIIb/IIIa ^(51,55-58). Altre glicoproteine identificate come bersaglio sono il platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) ⁽⁵⁹⁾ e il GPIX ^(60,61). Le stesse sequenze specifiche (o sequenze molto simili) del GPIX si comportano come epitopi per gli anticorpi chinina ⁽⁵⁷⁾ e rifampicina dipendenti ⁽⁶⁰⁾. Gentilini e coll. hanno dimostrato che ciò vale anche per la ranitidina ⁽⁶¹⁾. Inoltre la sequenza del GPIX può essere localizzata agli epitopi di altri anticorpi farmaco indotti ⁽⁶⁰⁾.

4. Diagnosi
Segni Clinici
Di regola si verifica una maggiore tendenza al sanguinamento (variabile da petecchie ad un grave sanguinamento) quando il numero delle piastrine raggiunge valori molto bassi (<50x10⁹/L), a meno che non vi sia un concomitante coinvolgimento della funzionalità piastrinica (per es. in seguito all’uso di FANS) o durante l’assunzione di anticoagulanti. In aggiunta, bisognerebbe sempre tenere presente che il sanguinamento può essere sintomatico della patologia di base ⁽⁶²⁾. Spesso, la distinzione fra trombocitopenia farmaco-indotta ed altre forme di trombocitopenia è difficile da effettuare, soprattutto quando i pazienti soffrono di patologie multiple. Inoltre, sembra che i farmaci possano essere coinvolti in alcuni casi di porpora trombotica trombocitopenica e di sindrome uremica emolitica ^(3,63,64). Considerando l’insorgenza della trombocitopenia in relazione all’inizio della terapia con il farmaco sospetto, può essere identificato un potenziale agente causale. I farmaci che in letteratura sono stati correlati alla trombocitopenia dovrebbero essere considerati come cause potenziali (vedi sezione 2). Un dechallenge con esito positivo (per es. scomparsa dei sintomi alla sospensione del farmaco) e l’esclusione di altre cause (mediche) contribuiscono a stabilire una relazione causale. Un test di rechallenge può ulteriormente rafforzare la relazione causale. Questo test è però indicato solo se il suo risultato è di notevole importanza per il paziente e deve essere effettuato sotto stretta osservazione medica a causa dei grossi rischi potenziali ⁽³⁾.
Indagini di laboratorio
Sebbene la trombocitopenia farmaco-indotta sia solo raramente accompagnata da neutropenia e/o anemia, dovrebbe essere comunque effettuata un emocromo completo. L’aspirato midollare è generalmente compatibile con un processo di distruzione periferica delle piastrine, con numero di megacariociti normale o incrementato ⁽⁴⁹⁾. Tuttavia generalmente l’aspirato midollare non è necessario ⁽⁴⁾.
Test Sierologici per le Piastrine
Nel caso della porpora idiopatica trombocitopenica, i test dell’antiglobulina diretta ed indiretta sono stati trovati spesso positivi. Nel caso della trombocitopenia immune farmaco-indotta, possono essere effettuati dei tentativi supplementari allo scopo di individuare la presenza di anticorpi correlati ad un determinato farmaco e diretti contro le piastrine.
Nell’eseguire questi test sarebbe opportuno considerare la possibilità che un paziente sia sensibilizzato al metabolita del farmaco piuttosto che al composto originale. Ciò è stato descritto per il paracetamolo, per il naprossene ⁽⁶⁵⁾ e per il sulfametossazolo ⁽⁶²⁾. La sensibilità dei test dipende anche dalla concentrazione del farmaco, la quale a sua volta dipende dal tipo di farmaco testato ⁽⁴⁹⁾.

5. Trattamento
Quando si ha il sospetto di una trombocitopenia farmaco-indotta dovrebbe essere interrotta la somministrazione del farmaco potenzialmente responsabile. La trombocitopenia indotta dai farmaci è reversibile e la guarigione avviene in media entro 1 settimana ⁽⁸⁾, anche se l’autoimmunità indotta dal farmaco può durare più a lungo. Se la sospensione del farmaco non comporta un incremento della conta piastrinica entro 2-6 settimane, dovrebbero essere presi in considerazione altri farmaci potenzialmente responsabili ^(4,66).
In alcuni casi, la risoluzione dei sintomi può richiedere un periodo di tempo più lungo, come nel caso dei farmaci con una lunga emivita. La terapia a base di corticosteroidi non si è dimostrata efficace per il trattamento della trombocitopenia farmaco-indotta ^(12,62). Ciononostante, in molti casi, è possibile somministrare corticosteroidi (per es. prednisone 1-2 mg/kg/die per 2-4 settimane), nel caso in cui risulti difficile distinguere la trombocitopenia dalla porpora idiopatica trombocitopenica per il trattamento della quale l’efficacia dei corticosteroidi è provata ^(5,62,63). Per la stessa ragione, è possibile somministrare immunoglobuline per via endovenosa ^(5,67,68).
L’infusione di piastrine dovrebbe essere presa in considerazione solo nei casi di grave trombocitopenia associata a sanguinamento. Nei casi di trombocitopenia immune il tempo di sopravvivenza delle piastrine infuse è ridotto a poche ore. Tuttavia, questa pratica può aiutare a controllare il sanguinamento ⁽⁶²⁾.

6. Conclusioni
La trombocitopenia è una condizione patologica multicausale. I farmaci sono solo una delle possibili cause di tale patologia. In letteratura, la trombocitopenia immune farmaco-indotta è molto spesso associata a FANS, sulfonamidi, alcaloidi della cincona e diuretici. Il numero limitato di studi epidemiologici a tal riguardo rivela che l’incidenza della trombocitopenia immune farmaco-indotta nella popolazione generale è di circa 10 casi per milione di abitanti per anno. In popolazioni speciali però (per es. nei pazienti ospedalizzati) l’incidenza può essere sostanzialmente più elevata.
Sebbene la trombocitopenia farmaco-indotta sia un’ADR relativamente rara, le sue conseguenze possono essere gravi.

Bibliografia

1. Fung M et al. Evaluation of the characteristics of safety withdrawal of prescription drugs from worldwide pharmaceutical markets – 1960 to 1999. Drug Inf J 2001; 35: 293-317.
2. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia: a first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA 1986; 256: 1749-57.
3. Patnode NM , Gandhi PJ. Drug-induced thrombocytopenia in the coronary care unit. J Thromb Thrombolysis 2000; 10: 155-67.
4. Majhail NS , Lichtin AE. What is the best way to determine if thrombocytopenia in a patient on multiple medications is drug-induced? Cleve Clin J Med 2002; 69: 259-62.
5. George JN et al. Idiopathic thrombo-cytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for The American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.
6. Poskitt TR, Poskitt PKF. Spurious thrombocytopenia produced by the interaction of rheumatoid factor with antiplatelet antibody. Am J Hematol 1985; 18: 207-11.
7. Cunningham VL, Brandt JT. Spurious thrombocytopenia due to EDTA-independent cold-reactive agglutinins. Am J Clin Pathol 1992; 97: 359-62.
8. George JN et al. Drug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998; 129: 886-90.
9. Rizvi MA et al. Drug-induced thrombo-cytopenia: an updated systematic review [letter]. Ann Intern Med 2001; 134: 346.
10. Hibbard AB et al. Reports of drug-induced thrombocytopenia [letter]. Ann Intern Med 2003; 138: 239.
11. Böttiger LE, Westerholm B. Thrombocytopenia. II: drug-induced thrombocytopenia. Acta Med Scand 1972; 191: 541-8.
12. Pedersen-Bjergaard U et al. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 183-9.
13. Danielson DA et al. Drug-induced blood disorders. JAMA 1984; 252: 3257-60.
14. Kaufman DW et al. Acute thrombo-cytopenic purpura in relation to the use of drugs. Blood 1993; 82: 2714-8.
15. Jaffe IA. Adverse effects profile of sulfhydryl compounds in man. Am J Med 1986; 80: 471-6.
16. Steen VD et al. The toxicity of d-penicillamine in systemic sclerosis. Ann Intern Med 1986; 104: 699-705.
17. Bensen WG et al. HLA antigens and toxic reactions to sodium aurothiomalate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1984; 11: 358-61.
18. Magnus JH et al. Toxicity to d-penicillamine in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1987; 16: 441-4.
19. Kean WF et al. Prior gold therapy does not influence the adverse effects of d-penicillamine in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1982; 25: 917-22.
20. Kean WF, Anastassiades TP. Long term chrysotherapy. Incidence of toxicity and efficacy during sequential time periods. Arthritis Rheum 1979; 22: 495-501.
21. Miescher PA. Blood dyscrasias secondary to non-steroidal antiinflammatory drugs. Med Toxicol 1986; 1 Suppl. 1: 57-70.
22. Farr M et al. The long term effects of sulphasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis and a comparative study with penicillamine. Clin Rheumatol 1984; 3: 473-82.
23. Dahlqvist SR et al. HLA antigens and adverse drug reactions to sodium aurothiomalate and D-penicillamine in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1985; 4: 55-61.
24. Ferraccioli GF et al. Serum IgA levels and ANA behaviour in rheumatoid patients with and without toxicity to remission-inducing drugs. Clin Exp Rheuseconmatol 1986; 4: 217-20.
25. Lockie LM, Smith DM. Forty-seven years experience with gold therapy in 1,019 rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum 1985; 14: 238-46.
26. Bocanegra TS et al. Diflunical (‘Dolobid’) once-a-day in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 1985; 9: 568-77.
27. Schell DA et al. Thrombocytopenia associated with c7E3 Fab (abciximab). Ann Hematol 2002; 81: 76-9.
28. Llevadot J et al. A practical approach to the diagnosis and management of thrombocytopenia associat- medied with glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors. J Thromb Thrombolysis 2000; 9: 175-80.
29. Jubelirer SJ et al. Acute profound thrombocytopenia following C7E3 Fab (abciximab) therapy: case reports, review of the literature and implications for therapy. Am J Hematol 1999; 61: 205-8.
30. Giugliano RP. Drug-induced thrombocytopenia: is it a serious concern for glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors? J Thromb Thrombolysis 1998; 5: 191-202.
31. Berkowitz SD et al. Acute profound thrombocytopenia after c7E3 Fab (abciximab) therapy. Circulation 1997; 95: 809-13.
32. Berkowitz SD et al. Occurrence and quiclinical significance of thrombocytopenia in a population undergoing high-risk percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 311-9.
33. Conley EL et al. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy 2001; 21: 1325-30.
34. Ko CH et al. Valproic acid and thrombocytopenia: cross-sectional study. Hong Kong Med J 2001; 7:15-21.
35. Trannel TJ et al. Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients taking valproate. Am J Psychiatry 2001; 158: 128-30.
36. May RB, Sunder TR. Hematologic manifestations of long-term valproate therapy. Epilepsia 1993; 34: 1098-101.
37. Blackburn SCF et al. Antiepileptics and blood dyscrasias: a cohort study. Pharmacotherapy 1998; 18: 1277-83.
38. Verrotti A et al. Platelet count and function in children receiving sodium valproate. Pediatr Neurol 1999; 21: 611-4.
39. Allarakhia IN et al. Valproic acid and thrombocytopenia in children: a case-controlled retrospective study. Pediatr Neurol 1996; 14: 303-7.
40. Acharya S, Bussel JB. Hematologic toxicity of sodium valproate. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 62-5.
41. Delgado MR et al. Thrombocytopenia secondary to high valproate levels in children with epilepsy. J Child Neurol 1994; 9: 311-4.
42. Christiansen K. Fusidic acid adverse drug reactions. Int J Antimicrob Agents 1999; 12: S3-9.
43. Frisch JM. Clinical experience with adverse reactions to trimethoprim-sulfamethoxazole. J Infect Dis 1973; 128: S607-11.
44. Gilman RH et al. Comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole and amoxicillin in therapy of chloramphenicol-resistant and chloramphenicol-sensitive typhoid fever. Infect Dis 1975; 132: 630-6.
45. Isbister JP. Penicillin allergy: a review of the immunological and clinical aspects. Med J Aust 1971; 25: 1067-74.
46. Alanis A, Weinstein AJ. Adverse reactions associated with the use of oral penicillins and cephalosporins. Med Clin North Am 1983; 67: 113-29.
47. Drug-induced thrombocytopenia [online]. Available from URL:http://moon.ouhsc.edu/jgeorge/DITP.html [Accessed 2003 Apr 8].
48. Claas FHJ. Immune mechanisms leading to drug-induced blood dyscrasias. Eur J Haematol 1996; 57 Suppl.: 64-8.
49. McFarland JG. Laboratory investigation of drug-induced immune thrombocytopenias. Transfus Med Rev 1993; 7: 275-87.
50. Karpatkin M et al. The platelet factor 3 immunoinjury technique re-evaluated: development of a rapid test for antiplatelet antibody. Detection in various clinical disorders, including immunologic drug-induced and neonatal thrombocytopenias. J Lab Clin Med 1977; 89:400-8.
51. Aster RH. Can drugs cause autoimmune thrombocytopenic purpura? Semin Hematol 2000; 37: 229-38.
52. Aster RH. Drug-induced immune thrombocytopenia: an overview of pathogenesis. Semin Hematol 1999; 36: 2-6.
53. Aljitawi OS et al. Serologically documented loracarbef (Lorabid)-induced immune thrombocytopenia. Am J Hematol 2003; 73: 41-3.
54. Lerner W et al. Drug-dependent and nondrug-dependent antiplatelet antibody in drug-induced immunologic thrombocytopenic purpura. Blood 1985; 66: 306-11.
55. Visentin GP et al. Characteristics of quinine and quinidine-induced antibodies specific for platelet glycoproteins IIb and IIIa. Blood 1991; 77: 2668-76.
56. Connellan JM et al. Changes in platelet function and reactivity induced by quinine in relation to quinine (drug) induced immune thrombocytopenia. Thromb Res 1991; 61: 501-14.
57. Burgess JK et al. Quinine-dependent antibodies bind a restricted set of epitopes on the glycoprotein Ib-IX complex: characterization of the epitopes. Blood 1998; 92: 2366-73.
58. Burgess JK. Molecular mechanisms of drug-induced thrombocytopenia. Curr Opin Hematol 2001; 8: 294-8.
59. Kroll H et al. Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) is a target glycoprotein in drug-induced thrombocytopenia. Blood 2000; 96: 1409-14.
60. Burgess JK et al. Rifampicin-dependent antibodies bind a similar or identical epitope to glycoprotein IX-specific quinine-dependent antibodies. Blood 2000; 95:1988-92.
61. Gentilini G et al. An antibody from a patient with ranitidine-induced thrombocytopenia recognizes a site on glycoprotein IX that is a favored target for drug-induced antibodies. Blood 1998; 92: 2359-65.
62. Wazny LD, Ariano RE. Evaluation and management of drug-induced thrombocytopenia in the acutely ill patient. Pharmacotherapy 2000; 20: 292-307.
63. McCrae KR et al. Platelets: an update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. Hematology 2001; 6: 282-305.
64. Drug-induced thrombotic thrombocytopenic purpura. Prescrire Int 2001; 10: 50-1.
65. Bougie D, Aster R. Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophen. Blood 2001; 97: 3846-50.
66. Bénichou C, editor. Adverse drug reactions: a practical guide to diagnosis and management. West Sussex: John Wiley & Sons Ltd, 1994.
67. Greinacher A et al. Drug-induced and drug-dependent immune thrombocytopenias. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: 166-200.
68. Kereiakes DJ et al. Abciximab associated profound thrombocytopenia: therapy with immunoglobulin and platelet transfusion. Am J Cardiol 1996; 78: 1161-3.
69. Pedersen-Bjergaard U et al. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968-91. J Intern Med 1996; 239: 509-15.
70. Pedersen-Bjergaard U et al. Drug-specific characteristics of thrombocytopenia caused by non-cytotoxic drugs. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 701-6.
71. Böttiger LE, Westerholm B. Thrombocytopenia. I: incidence and aetiology. Acta Med Scand 1972; 191: 535-40.

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