Revisori: Alessandro Battaggia1,2, Saffi Ettore Giustini1,2, Alberto Vaona1,2
1 EQM (Evidenza, Qualità e Metodo in medicina generale) www.evidenzaqualitametodo.it
2 SIMG (Società Italiana di Medicina Generale)
Marzo 2006
Deepak L. Bhatt et al for the CHARISMA Investigators
Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events
Published at www.nejm.org March 12, 2006 [1]
Ipotesi testata
<il trattamento a lungo termine di pazienti ad alto rischio con una combinazione di copidrogel e aspirina offre vantaggi rispetto ad un trattamento a base di sola aspirina nell' incidenza di eventi cardiovascolari?>
Disegno
RCT in doppio cieco, con mascheramento della rilevazione dell' outcome
Sample size
calcolato prevedendo una potenza statistica del 90% nel rilevare per l' outcome primario (= morti cardiovascolari + infarti + stroke) un Hazard Ratio pari a 0.80 a favore del gruppo di intervento con livelli di errore alfa pari a 0.05.
Casistica e interventi:
15.603 pazienti randomizzati (7.802 assegnati al braccio clopidrogel-aspirina a basse dosi; 7.801 assegnati al braccio placebo-aspirina a basse dosi). Il dosaggio del clopidrogel era 75 mg/die; il dosaggio dell' aspirina era 75-162 mg/die.
Follow-up
Mediana del follow-up: 28 mesi
Persi al follow-up: 0.5% dei pazienti assegnati al braccio di intervento; 0.4% dei pazienti assegnati al braccio di controllo.
Risultati riportati dall' abstract
in Hazard Ratio (con rispettivi intervalli di confidenza al 95%) : HR per 'primary efficacy end-point (infarction+stroke+CVD deaths)' = 0.93 (0.83 -1.05, P=0.22) (non significativo) . HR per 'principal secondary efficacy end-point (infarction + stroke + CVD deaths + hospitalization for unstable angina + TIA + revascularization procedures)' = 0.92 (0.86-0.995, P=0.04). HR per 'primary efficacy end-point nel sottogruppo di pazienti asintomatici ad alto rischio' = 1.20 (0.91 -1.59 P=0.20) (non significativo). HR per 'primary efficacy end-point nel sottogruppo di pazienti sintomatici' = 0.88 (0.77 -0.998 P=0.046).
Questa ricerca suggerisce che il trattamento con asa + clopidrogel offra vantaggi nei pazienti con aterotrombosi sintomatica e comporti al contrario danni ai pazienti caratterizzati solo da un elevato profilo di rischio. In generale il trattamento asa + clopidrogel non è risultato significativamente più efficace del trattamento con sola aspirina nel ridurre l' incidenza di infarto, stroke o morti cardiovascolari.
il trattamento aspirina + clopidrogel in pazienti ad alto rischio cardiovascolare non è risultato significativamente più efficace del trattamento con sola aspirina nel ridurre l' incidenza dell' end-point primario ( infarto, stroke o morti cardiovascolari)
Trasferibilità dei risultati
Caratteristiche del campione
Il campione reclutato era rappresentato per quattro quinti da soggetti di razza bianca; ciò rende trasferibili i risultati alla popolazione europea.
Interventi
L' intervento è applicabile ai pazienti reali sia per tipologia che per dose utilizzata.
Safety
La frequenza di eventi avversi tali da dover interrompere il trattamento non è risultata diversa tra un braccio e l' altro (4.8% vs 4.9% P=0.67). Il profilo di rischio dei due trattamenti è stato considerato con molta attenzione dagli autori, che non hanno riscontrato differenze nell' incidenza del 'primary safety end-point' (=rischio di sanguinamento grave definito con criteri validati: 1.7% vs 1.3% P=0.09) . I due bracci differivano invece -a sfavore del clopidrogel- nel rischio di sanguinamenti lievi l ( 2.1% vs 1.3 % P <0.001).
Interpretazione dei risultati
Gli autori hanno riportato nel loro abstract un risultato 'complessivo' coerente con i dati prodotti dal trial, ossia l' assenza di significatività statistica tra i due bracci nell' incidenza dell' outcome primario (vedi oltre il commento dell' analisi per sottogruppi).
Validità metodologica
Il disegno
Il trial è uno studio Randomizzato e Controllato in doppio cieco con rilevazione mascherata degli outcome.
Le caratteristiche del disegno garantiscono una perfetta confrontabilità dei due bracci, confermata dall' eccellente distribuzione delle caratteristiche basali (tabella 1) e dei co-trattamenti (tabella 3). La qualità del confronto è garantita anche dalla analisi multivariata per fattori prognostici noti utilizzata dagli autori (modello di Cox).
L' allocation concealment era 'centralizzata'.
Il sample size
La numerosità del campione è stata determinata con metodi statisticamente corretti prevedendo di rilevare ex ante una precisa differenza tra i due bracci in termini di incidenza dell' outcome primario per livelli prestabiliti di errore alfa e beta (vedi sopra).
Interventi
L' intervento studiato risulta coerente con la tipologia degli outcome prescelti sia per tipologia che per intensità
Follow-up
La qualità del follow-up è stata notevole, con un numero irrilevante di pazienti con dati incompleti alla fine della ricerca (0.5% vs 0.4%) . Le percentuali di non compliant per varie cause (20.4% vs 18.2%) sono simili a quelle riscontrate in altri grandi trial [2].
La rilevazione dell' end-point primario è stata validata ed è stata eseguita in cieco.
Il timing (controlli semestrali) era adeguato alla rilevazione degli outcome.
End-point
Gli end-point di efficacia sono rappresentati da outcome "maggiori", ben correlati con lo stato di salute. Come nella maggior parte delle sperimentazioni gli autori hanno utilizzato come outcome primario un end-point composito al fine di aumentare il rischio assoluto dell' evento osservabile in condizioni basali. Ciò aumenta l' efficienza statistica della ricerca in quanto arruolare pazienti ad alto rischio può consentire di rilevare una differenza maggiore tra un braccio e l' altro e rendere quindi possibile -a parità di potenza- il reclutamento di campioni meno numerosi rispetto a quelli necessari per analizzare l' incidenza dei singoli outcome presi da soli [4].
L' analisi degli outcome è stata condotta correttamente secondo il modello 'Intention to treat'.
Trasferibilità dei risultati
Casistica
L' articolo riporta che la casistica è stata arruolata in 768 centri di 32 nazioni ma non specifica se si trattasse di centri di medicina di primo o di secondo livello, rimandando al protocollo pubblicato altrove. La casistica è rappresentata da pazienti di età medio-elevata (media: 64 anni) caratterizzati da alti livelli di rischio cardiovascolare . La gran parte (quattro quinti) era affetto da vasculopatia clinicamente evidente; il quinto rimanente era caratterizzato dall' associazione di molteplici fattori di rischio.
L' articolo non esplicita gli eventi antecedenti la randomizzazione (numero di contattati, numero di refusers, eccetera) e non consente pertanto di stabilire se il campione arruolato abbia caratteristiche diverse rispetto agli individui di uguale rischio cardiovascolare della popolazione generale. Con ogni probabilità (vedi sopra l' irrilevante percentuale di drop-outers e la fisiologica percentuale di 'non compliant') i soggetti randomizzati erano molto motivati alla ricerca.
Solo un terzo dei soggetti reclutati è di sesso femminile e ciò rende meno estrapolabili i risultati alle donne.
Interpretazione dell' analisi per sottogruppi
L' analisi dei risultati che riguardano l' outcome primario è stata eseguita anche in 25 sottogruppi stabiliti ex ante. Un così elevato numero di confronti espone ovviamente ad un alto rischio di risultati casuali [5]. Gli autori hanno enfatizzato nel loro abstract i risultati contrastanti (in termini di 'direzione' e 'significatività') rilevati in due sottogruppi di numerosità molto diversa ('symptomatic': n=6091; 'asymptomatic' n=1625).
In base a quanto ipotizzato nell' abstract il clopidrogel 'sembrerebbe offrire significativi vantaggi' ai pazienti 'sintomatici' mentre il suo utilizzo 'potrebbe rivelarsi dannoso' nei pazienti 'asintomatici' (quest' ultimo risultato non era però accompagnato da 'significatività statistica').
Se a queste due analisi accessorie viene attribuito il ruolo di <confirmatory claims> con dignità pari a quello dell' analisi primaria il rischio di un risultato casuale (familywise alpha error) viene espresso da valori di P compresi tra un minimo di 0.22 e un massimo di 0.40 , a seconda del grado di interdipendenza esistente tra i tre confronti [5].
In base a queste considerazioni l' abstract -che esprime la posizione ufficiale dei ricercatori- non avrebbe dovuto enfatizzare i risultati rilevati in questi due sottogruppi.
I risultati osservati in altri strati del campione originale -che gli autori non commentano- potrebbero allo stesso modo consentire ulteriori ipotesi (che riportiamo solo a titolo di commento).
Per esempio il trattamento asa+clopidrogel nel sottogruppo dei pazienti 'in sovrappeso' ha comportato una 'significativa' riduzione dell' incidenza dell' end-point primario mentre nel sottogruppo dei pazienti 'obesi' l' incidenza è aumentata ( anche se 'non significativamente'). Potremmo quindi dedurre che <esiste una soglia di BMI 'pericolosa' per i pazienti candidati al farmaco>. Ancora, il clopidrogel ha comportato una 'significativa' riduzione dell' incidenza dell' end-point primario solo nel sottogruppo dei pazienti 'infartuati' mentre nei pazienti 'non infartuati' l' effetto è risultato assolutamente 'neutro' (figura 2 del lavoro originale [1]).
Allo stesso modo potremmo quindi ipotizzare che <il farmaco offre 'significativi vantaggi' solo ai pazienti che hanno subito un infarto>.
Come frequentemente avviene nelle analisi multiple eseguite sullo stesso campione molti di questi risultati -difficilmente spiegabili sotto il profilo fisiopatologico- rappresentano in realtà un semplice effetto del caso [5].
Validità metodologica
Allocation
Gli autori non descrivono le tecniche di generazione dei numeri random nè le tecniche materiali di allocation; non è possibile stabilire se le caratteristiche fisiche ed organolettiche dei trattamenti a confronto fossero simili.
Follow-up
La lunghezza del follow-up (mediana: 28 mesi) è risultata probabilmente adeguata alla rilevazione degli outcome in seguito all' alto profilo di rischio della intera casistica (il 7.3% dei controlli ha subito l' outcome primario) ma appare più breve di quella utilizzata in altri grandi trial [2].
Outcome
Alcuni outcome sono "soft" in quanto clinician driven ('hospitalization', 'revascularization procedures' ) ossia condizionati da processi decisionali locali potenzialmente poco riproducibili [3]
BIBLIOGRAFIA
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