Farmaci antiepilettici ed interazioni clinicamente rilevanti

Farmaci antiepilettici ed interazioni clinicamente rilevanti
(Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Alcuni pazienti affetti da epilessia resistente alla monoterapia traggono benefici da una terapia combinata con 2 o più antiepilettici. Inoltre spesso tali pazienti, essendo affetti da patologie concomitanti, assumono anche altri tipi di farmaci. In questi casi si possono verificare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti, talvolta pericolose.
Una dettagliata analisi di queste interazioni clinicamente rilevanti è stata recentemente effettuata da Perucca e riportata sul British Journal of Clinical Pharmacology ⁽¹⁾ e viene qui riassunta, con particolare riferimento ai contraccettivi orali ed agli anticoagulanti.

Interazioni con contraccettivi orali
Nonostante il fatto che l’associazione fra antiepilettici e contraccettivi sia abbastanza frequente, solo il 4% dei neurologi e nessuna delle ostetriche degli Stati Uniti ne era realmente a conoscenza nel 1996 ⁽²⁾, e pertanto le donne epilettiche ne venivano poco informate ⁽³⁾.
Alcuni antiepilettici (carbamazepina, felbamato, fenitoina, fenobarbital, lamotrigina, oxcarbazepina, primidone e topiramato) inducono il metabolismo della componente estrogenica e/o progestinica dei contraccettivi ^(4,5). Ciò può ridurre l’efficacia della contraccezione ⁽⁵⁾. L’interazione varia in base al tipo e alla dose dell’antiepilettico.

Se i contraccettivi orali sono combinati con gli antiepilettici che inducono il loro metabolismo, la dose di etinilestradiolo dovrebbe essere aumentata da 20 e 35 mcg a 50 mcg. Se compare sanguinamento intermestruale, alcuni autori raccomandano di aumentare la dose di etinilestradiolo a 75 o 100 mcg ⁽⁵⁾.
Non interagiscono con i contraccettivi orali, gli antiepilettici gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, valproato, vigabatrin e zonisamide, benzodiazepine e etosuccimide ^(4,5). E questi farmaci devono rappresentare il trattamento di scelta per le donne affette da epilessia che assumono contraccettivi.
I contraccettivi orali possono, a loro volta, alterare la concentrazione serica degli antiepilettici.
La somministrazione di contraccettivi orali combinati causa una riduzione dei livelli serici di lamotrigina di circa il 50% ⁽¹⁰⁾ che può portare alla perdita del controllo dell’epilessia in alcune donne ⁽¹¹⁾. Di contro, quando la pillola contraccettiva viene sospesa, si può osservare un effetto rebound, per cui aumentano i livelli serici di lamotrigina con possibili segni di tossicità. Questa interazione segue una ciclicità, con una riduzione marcata dei livelli serici di lamotrigina durante i 21 giorni di assunzione della pillola ed un aumento dei livelli durante la settimana di sospensione ⁽⁸⁾.
E’ stata descritta per il valproato, in un singolo report, un’interazione causante riduzione della concentrazione serica durante i 21 giorni di assunzione del contraccettivo ⁽¹²⁾.

Interazioni con anticoagulanti orali
Questi farmaci hanno una finestra terapeutica ristretta, pertanto le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche possono causare complicazioni gravi ⁽¹³⁾.

Barbituriri e carbamazepina
Gli antiepilettici di vecchia generazione (barbiturici e carbamazepina) stimolano il metabolismo della warfarina e di altri cumarinici, rendendo necessario l’aumento del dosaggio ^(13,14).
Quanto sia necessario aumentare la dose dell’anticoagulante varia da paziente a paziente; ad esempio per la warfarina può variare da niente a 10 volte ⁽¹⁵⁾, inoltre è necessario ripetere la misurazione dell’International Normalized Ratio (INR) per adattare gli aggiustamenti della dose alle necessità individuali. Una situazione più pericolosa si verifica quando i barbiturici o la carbamazepina vengono sospesi o sostituiti con un altro antiepilettico privo di proprietà di induzione enzimatica. In tali circostanze, il metabolismo dell’anticoagulante si ridurrà e, se il dosaggio non viene ridotto, c’è un rischio grave di emorragia massiva ⁽¹⁶⁾.
Fenitoina
Le interazioni fra fenitoina e warfarina sono più complesse e imprevedibili e possono coinvolgere una riduzione o un aumento dell’attività anticoagulante, o persino risposte bifasiche ^(13,14). Come risultato di ciò, quando warfarina e fenitoina sono utilizzate in contemporanea può essere difficile raggiungere un livello stabile del controllo della coagulazione ⁽¹⁷⁾.
Acido valproico
òaumentare le concentrazioni seriche di warfarina e facilitare le emorragie interferendo direttamente con la funzionalità piastrinica e con i processi di coagulazione ⁽¹⁸⁾.
Oxcarbazepina
’oxcarbazepina (900 mg/die) non altera l’effetto anticoagulante della warfarina, ma non è stata valutata la possibilità di interazione a dosi più elevate ⁽⁴⁾.
Leviracetam e tiagabina
Levetiracetam (2000 mg/die) e tiagabina (12 mg/die) non interferiscono con l’effetto anticoagulante o la farmacocinetica della warfarina ⁽⁴⁾.
Globalmente, gli antiepilettici più nuovi con basso potenziale di interazione sembrano rappresentare una scelta preferibile nei pazienti che assumono anticoagulanti orali. In tutti i casi, si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR quando in questi pazienti si cambia la terapia.

Nella tabella 1 è riportato un elenco di farmaci che possono aumentare la concentrazione serica dei farmaci antiepilettici.

Nella tabella 2 sono riportati alcuni antiepilettici, che inducendo il citocromo P450, possono ridurre drasticamente la concentrazione di altri farmaci.

Tabella 1. Farmaci che aumentano la concentrazione serica di farmaci antiepilettici, presumibilmente inibendo il loro metabolismo ⁽¹⁾
Farmaco	Farmaco che interferisce
Acido valproico	Antiepilettici: felbamato Antidepressivi: sertralina Antimicrobici: isoniazide Miscellanea: cimetidina
Carbamazepina	Antiepilettici: acido valproico ^(a), felbamato ^(a), valpromide ^(a). Antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, trazodone, viloxazina Antimicrobici: claritromicina, eritromicina, fluconazolo, isoniazide, ketoconazolo, metronidazolo, ritonavir, troleandomicina Miscellanea: cimetidina, danazolo, destropropossifene, diltiazem, quetiapina ^(a), risperidone, ticlopidina, verapamil
Etosuccimide	Antimicrobici: isoniazide
Fenitoina	Antiepilettici: acido valproico ^(b), felbamato, oxcarbazepina, sultiame Antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, sertralina, trazodone, viloxazina Antimicrobici: cloramfenicolo, fluconazolo, isoniazide, micoconazolo, sulfafenazolo Antineoplastici: doxifluridina, fluorouracile, tamoxifene, tegafur, UFT (tegafur/uracile) Miscellanea: allopurinolo, amiodarone, azapropazone, cimetidina, clofeniramina, destropropossifene, diltiazem, disulfiram, fenilbutazone, omeprazolo, sulfinpirazone, tacrolimus, ticlopidina, tolbutamide
Fenobarbital	Antiepilettici: acido valproico, felbamato, fenitoina, sultiame Antimicrobici: cloramfenicolo Miscellanea: destropropossifene
Lamotrigina	Antiepilettici: acido valproico Antidepressivi: sertralina
N. B. La lista di farmaci sopra elencata non deve essere considerata esaustiva. Per ulteriori informazioni si consiglia di approfondire nei riferimenti bibliografici 4 e 19. Questi farmaci aumentano la concentrazione del metabolita attivo carbamazepina-10, 11-eposside; l’effetto clinicamente più rilevante si verifica con il valpromide. La concentrazione di carbamazepina non viene alterata da acido valproico o da valpromide, mentre viene ridotta dal felbamato. Interazione incompatibile e limitata ad un aumento della concentrazione libera di fenitoina. La concentrazione serica totale di fenitoina di solito diminuisce per spiazzamento dai siti di legame delle proteine plasmatiche.

Tabella 2. Farmaci la cui concentrazione viene ridotta dalla contemporanea somministrazione di farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone) ⁽¹⁾
Antidepressivi^a	Amitriptilina, bupropione, citalopram, clomipramina, desipramina, desmetilclomipramina, doxepina, imipramina, mianserina, mirtazapina, nefazodone, nortriptilina, paroxetina, protriptilina
Antimicrobici	Albendazolo, doxiciclina, griseofulvina^b, indinavir^c, itraconazolo, metronidazolo, praziquantel
Antineoplastici^a	alcaloidi della vinca, 9-aminocamptotecin, busulfan, ciclofosfamide, etoposide, ifosfamide, irinotecan, metotrexato, nitrosuree, paclitaxel, procarbazina, tamoxifene, teniposide, tiotepa, topotecan
Antipsicotici	Aloperidolo, clorpromazina, clozapina, mesoridazina (metabolita attivo della tioridazina), olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone
Benzodiazepine	Alprazolam, clobazam, clonazepam, desmetildiazepam, diazepam, midazolam
Farmaci cardiovascolari^a	Alprenololo, amiodarone, atorvastatina, chinidina, dicumarolo, digossina, disopiramide, felodipina, metoprololo, mexiletina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, propranololo, simvastatina, verapamil^d, warfarina^e
Immunosoppressori	Ciclosporina A^f, sirolimus, tacrolimus
Steroidi	Contraccettivi orali^g, cortisolo, desametasone, idrocortisone, metilprednisolone, prednisone, prednisolone
Miscellanea	Fentanil, metadone, metirapone, misonidazolo, paracetamolo, petidina, teofillina, tiroxina, vecuronio (e qualche altro bloccante neuromuscolare non depolarizzante)
N. B. Queste interazioni non sono state dimostrate con tutti gli induttori enziamtici, ci possono essere differenze nello spettro di induzione e di inibizione enzimatica di carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone. La lista di farmaci sopra elencata non deve essere considerata esaustiva. Per ulteriori informazioni si consiglia di approfondire nei riferimenti bibliografici 4 e 20. Alcuni di questi farmaci (ad esempio bupropione, procarbazina, ifosfamide, amiodarone, disopiramide) hanno metaboliti attivi. Pertanto una riduzione della concentrazione del farmaco non necessariamente implica una riduzione dell’effetto farmacologico. Interazione riportata con fenobarbital e probabilmente dovuta ad alterazione dell’assorbimento della griseofulvina Interazione probabilmente da estendere ad altri substrati del CYP3A4, come nevirapina, efavirenz, delavirdina, ritonavir e saquinavir. Interazione rilevante solo dopo somministrazione orale di verapamil. La fenitoina può causare un’iniziale riduzione dell’effetto anticoagulante, seguita da un aumento della concentrazione di warfarin. Ci sono evidenze che suggeriscono che l’oxcarbazepina può ridurre anche i livelli serici della ciclosporina A. Altri antiepilettici che riducono la concentrazione dei contraccettivi orali sono rappresentati da felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina e, a dosaggi > 200 mg/die, topiramato.

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