Epatotossicitàda farmaci

Epatotossicità da farmaci
(Alessandra Russo e Maria Antonietta Catania, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Un recente lavoro comparso sul New England Journal of Medicine ⁽¹⁾ definisce i criteri per affermare che si è in presenza di una epatotossicità (Tabella 1) e riporta i farmaci che possono causare epatotossicità (Tabella 2):

Tabella 1. Definizione di epatotossicità
Il danno epatico è caratterizzato da:
livelli di alanina-aminotrasferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma
livelli di fosfatasi alcalina (ALP) superiori di 2 volte il limite superiore della norma
oppure livelli di bilirubina totale (TBL) superiori di 2 volte il limite superiore della norma con aumento dei livelli di ALT o ALP

Tabella 2. Farmaci che inducono epatotossicità e classificazione del danno (ulteriore rispetto alle caratteristiche riportate in tabella 1)
Tipo di danno	Caratteristiche biochimiche	Farmaci che lo possono indurre
Epatocellulale	E’ presente un aumento iniziale predominante di ALT, 3 volte oltre il limite superiore della norma.	Acarbose, Acido valproico, Allopurinolo, Amiodarone, Antiretrovirali, Baclofen, Bupropione, Erbe medicinali (es. camedrio, kava kava), FANS, Fluoxetina, Isoniazide, Ketoconazolo, Lisinopril, Losartan, Metotrexato, Omeprazolo, Paracetamolo, Paroxetina, Pirazinamide, Rifampicina, Risperidone. Sertralina, Statine, Tetracicline, Trazodone
Colestatico	E’ presente un aumento iniziale predominante di ALP, 2 volte il limite superiore della norma	Amoxicillina + acido clavulanico, Antidepressivi triciclici, Clopidogrel, Clorpromazina, Contraccettivi orali, Eritromicina, Estrogeni, Fenotiazine, Irbesartan, Mirtazapina, Steroidi anabolizzanti, Terbinafina
Misto	E’ presente un aumento sia di ALT che di ALP, 2 volte il limite superiore della norma	Amitriptilina, Azatioprina, Captopril, Carbamazepina, Ciproeptadina, Clindamicina, Enalapril, Fenitoina, Fenobarbital, Flutamide, Nitrofuranotina, Sulfonamidi, Trazodone, Trimetoprim + sulfametossazolo, Verapamil

Sebbene l’epatotossicità iatrogena sia rara [per molti farmaci l'incidenza riportata è compresa fra 1/10.000 e 1/100.000 pazienti ⁽²⁾], è difficile determinarne la reale incidenza, in quanto essa spesso non viene riconosciuta o, se riconosciuta, non viene segnalata. Inoltre i pazienti esposti vengono seguiti in maniera non completa.
Per questo motivo in Francia un gruppo di medici è stato addestrato per riconoscere e segnalare l'epatotossicità iatrogena, riscontrando un tasso di incidenza di circa 14/100.000 abitanti/anno, con il 12% di pazienti che sono stati ospedalizzati e il 6% sono deceduti ⁽³⁾.
Tale tasso è circa 16 volte quello riportato spontaneamente in Francia.
Nella maggior parte dei casi non esiste un trattamento efficace se non quello di sospendere la terapia con il farmaco sospettato e effettuare una terapia generale di supporto. Le uniche eccezioni sono rappresentate dall'N-acetilcisteina utile nell'overdose da paracetamolo ⁽⁴⁾ e la somministrazione endovenosa di carnitina nel danno mitocondriale da valproato ⁽⁵⁾.
Negli Stati Uniti l'epatotossicità iatrogena è la causa principale di insufficienza epatica acuta fra i pazienti che necessitano di un trapianto di fegato, considerato che il farmaco più spesso implicato è il paracetamolo (overdose intenzionale o non) ⁽⁶⁾.

Il lavoro ⁽¹⁾ indica che gli elementi chiave per effettuare una diagnosi differenziale sono i seguenti:

L’esposizione al farmaco deve precedere l’insorgenza di danno epatico, tenendo presente che il periodo di latenza compreso tra l’assunzione del farmaco e insorgenza della reazione è molto variabile.
Escludere altre possibili cause, tra cui i farmaci concomitanti.
Il danno epatico può migliorare quando il farmaco viene sospeso (dechallange), anche se all’inizio ci può essere un peggioramento. Inoltre nei casi più gravi la riduzione dei livelli enzimatici può essere indice di evoluzione verso l’insufficienza epatica e non di miglioramento.
Il danno epatico si può ripresentare più rapidamente e in modo più severo quando il farmaco viene assunto nuovamente (rechallenge), soprattutto se l’origine è di tipo immunologico. Talvolta però può svilupparsi tolleranza.

Il lavoro ⁽¹⁾ fornisce anche una flow-chart per effettuare una diagnosi:

la comparsa di sintomi, che vanno da una anoressia aspecifica alla stanchezza o all’ovvia comparsa di ittero in un paziente che assume farmaci da prescrizione o da banco o erbe medicinali o supplementi dietetici, deve far sospettare una epatotossicità da farmaci;
bisogna escludere una causa virale effettuando la ricerca degli anticorpi IgM per epatite A, antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C;
bisogna escludere un’ostruzione o un’infezione biliare (colecistite o colangite) ed avere una immagine dell’albero biliare con ecografia seguita da TAC o NMR o colangiopancreatografia retrograda endoscopica;
bisogna escludere una tossicità epatica di natura alcolica, interrogando accuratamente il paziente se ha recentemente assunto alcool, o misurando l’alcolemia o indagando se il rapporto AST/ALT è di 2:1;
bisogna escludere la presenza di una malattia autoimmunitaria, che deve essere sospettata se la tossicità epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti-muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline;
bisogna escludere che cause emodinamiche, quali ipotensione, shock, insufficienza cardiaca possano essere la causa della tossicità epatica,
bisogna infine accertarsi che il paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver causato l’epatotossicità: innalzamento dei livelli di ferritina e di ferro, bassi livelli di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina.

I consigli forniti nel lavoro ⁽¹⁾ per riconoscere tempestivamente e prevenire il danno epatico di origine iatrogena sono i seguenti:

Non ignorare i sintomi: quando un paziente in trattamento con un farmaco lamenta sintomi anche vaghi quali nausea, anoressia, malessere, affaticamento e dolore addominale nel quadrante superiore destro, ma anche sintomi specifici quali prurito e ittero bisogna pensare alla presenza di epatotossicità. Bisogna effettuare i test di funzionalità epatica.
Effettuare un’anamnesi accurata: bisogna effettuare un’anamnesi dettagliata sull’uso di farmaci da prescrizione e da banco, erbe medicinali, specificando le date di somministrazione e la dose.
Interrompere l’agente eziologico: sospendere la terapia con i prodotti sospettati, soprattutto se sono insorti sintomi o se i test di funzionalità epatica sono alterati (aumento del livello di bilirubina o del tempo di protrombina). Stretta osservazione nel tempo di eventuali modifiche e, se necessario, consultare un epatologo o un gastroenterologo.
Importanza della presenza di ittero: l’ittero che compare in seguito a danno epatico di tipo epatocellulare suggerisce che si è di fronte ad un problema epatico grave e potenzialmente fatale. Bisogna consultare subito uno specialista.
Segnalare la reazione: è importante che nella segnalazione della reazione avversa siano specificate alcune informazioni. diagnosi differenziale, valutazione della causa, tempo intercorso tra somministrazione del farmaco e comparsa della reazione e valori normali dei parametri di laboratorio.

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