Esposizione prenatale a betametasone e sviluppo delle capacità psico-cognitive. Valutazioni psicometriche nell’età adulta.

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Esposizione prenatale a betametasone e sviluppo delle capacità psico-cognitive. Valutazioni psicometriche nell’età adulta.
(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

La popolazione dei partecipanti allo studio neozelandese “Auckland steroid trial”⁽¹⁾, un ampio studio randomizzato placebo controllato, in doppio cieco, condotto per valutare gli esiti del trattamento preventivo pre-natale con glucocorticoidi durante il parto pretermine della sindrome da distress respiratorio e dei casi di morte perinatale ad essa correlata, è stata fonte di dati per vari lavori. Quello a seguito riferito ⁽²⁾ è il primo studio condotto per determinare se l’esposizione prenatale a betametasone è in grado di influenzare la “conformazione psicologica” e la qualità della vita in rapporto allo stato di salute. Esso ha indagato gli esiti, 31 anni dopo l’esposizione, su un sottogruppo di 192 soggetti, appartenenti alla più estesa popolazione originaria dello studio precedentemente menzionato.
Questo studio esclude rischi fetali dopo una breve esposizione prenatale a glucocorticoidi (come un singolo ciclo di terapia con betametasone per la prevenzione del distress repiratorio neonatale). Infatti tale trattamento non determina conseguenze clinicamente rilevabili in età adulta, sulle capacità cognitive, sulla memoria operativa e sull’attenzione o sullo stato di salute psichica.

Lo studio
L’“Auckland steroid trial”, descritto anche in un altro studio riguardo gli effetti clinici a lungo termine della terapia preventiva prenatale con glucocorticoidi sui fattori di rischio cardiovascolare ⁽³⁾, è stato condotto tra il dicembre 1969 ed il febbraio 1974 presso il neozelandese National Hospital Women’s, di Auckland. Sono state ritenute idonee a partecipare allo studio tutte le donne per le quali era previsto il parto tra la 24° e la 36°. Sono state escluse le pazienti con indicazione per un parto pretermine d’urgenza. Alle prime 717 donne (I° gruppo) sono stati somministrati per randomizzazione, per via sottocutanea, 6 mg di betametasone fosfato a breve azione e 6 mg di betametasone a lunga durata d’azione o, quale placebo, 6 mg di cortisone acetato, con potenza pari ad 1/70 di quella dei glucocorticoidi. Il trattamento assegnato è stato ripetuto 24 ore in caso di mancato parto. Quando possibile, il travaglio è stato rallentato con tocolitici per 48 ore.
Dopo aver arruolato le prime 717 donne, le successive 425 hanno ricevuto una dose doppia di betametasone (II° gruppo). In totale quindi le partecipanti sono state 1142 ed i bambini partoriti 1218. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare l’efficacia del trattamento nella prevenzione della sindrome da distress respiratorio e nella riduzione dei casi di morte perinatale ad essa conseguenti.
Dopo 30 anni, tra il febbraio del 2002 ed il dicembre del 2003, sono stati ricercati, tra i 1218 bambini, i 988 sopravvissuti all’età neonatale, ormai adulti, al fine di condurre uno studio per la valutazione del loro attuale stato cardiovascolare e respiratorio, le storie mediche ed il livello sociale ⁽³⁾. Ne sono stati rintracciati 713 (il72%) e 534 di questi (il 56%) hanno partecipato allo studio.

Infine, tra il febbraio 2003 ed il marzo 2004 un sottogruppo di questi 534 soggetti, 280 residenti in atto nell’area della città di Auckland, sono stati ritenuti arruolabili da questo studio, idoneamente strutturato per la stima degli esiti a lungo termine delle loro condizioni psico-cognitive.
I partecipanti in totale sono stati 192 (il 69% dei 280 arruolabili).

Lo studio ha preso in considerazione i seguenti parametri e relativi metodi di valutazione:

Capacità cognitiva
Per la valutazione del quoziente intellettivo (QI), è stata utilizzata la “Scala d’intelligenza Wechster” ⁽⁴⁾, in forma ridotta. Sono stati considerati, infatti, solo 4 degli 11 test previsti, che hanno fornito dati su QI verbale, di performance e totale.
Memoria operativa ed attenzione
Per la misura di tali parametri hanno contribuito i punteggi a vari test: test Benton ⁽⁵⁾ per la memoria visiva,il test di apprendimento uditivo seriale ⁽⁶⁾ e la scala Brown ⁽⁷⁾ per il deficit d’attenzione.
Disordine psichiatrico
L’Inventario Beck della depressione ⁽⁸⁾, uno dei test più utilizzati in pratica clinica, è un questionario per la ricerca dei segni caratteristici dello stato d’ansia ⁽⁹⁾ e della schizofrenia ⁽¹⁰⁾. I risultati nel complesso tengono conto di vari segnali di distorsione cognitiva, tipo ideazione paranoica, alterata interpretazione degli eventi o ideazione bizzarra della realtà.
Abilità manuale
L’inventario Edinburgh ⁽¹¹⁾ è un questionario sulle preferenze d’uso della mano destra o sinistra in 10 usuali attività manuali ed esprime la percentuale di lateralità del QI.
Qualità della vita relativa allo stato di salute
Il questionario SF-36, formulato attraverso 36 domande riguardanti 8 diversi domini di salute, è stato utilizzato tenendo conto delle risposte circa la percezione totale dello stato di salute, della vitalità e dello stato mentale.

Risultati
Le esposizioni prenatali per i 192 partecipanti sono state:

87 a betametasone (il 66% dei soggetti con età media = 31.2)
105 a placebo (il 71% dei soggetti con età media =31.1)

Precedenti diagnosi psichiatriche sono state riferite per:

6 esposti a betametasone (il 7%)
6 esposti a placebo (il 6%)

Uno degli esposti a placebo ha avuto diagnosticata schizofrenia, le altre diagnosi hanno riguardato alterazioni della sfera affettiva e stati d’ansia.

Profilo psico-cognitivo
Non sono state rilevate nei due gruppi differenze sostanziali riguardo:

capacità cognitive
memoria operativa e attenzione
depressione
ansia
schizofrenia

Qualità della vita relativa allo stato di salute
Dai risultati dei vari test emerge quanto segue:

nessuna differenza, nei due gruppi, nelle risposte alle 8 domande del test SF-36 sullo stato di salute generale e nel numero di casi riferiti di difficoltà visive o uditive:
significativa incidenza di difficoltà di lieve entità nel linguaggio tra il gruppo degli esposti a betametasone (tutti i partecipanti con difficoltà di linguaggio hanno riferito che una difficoltà maggiore ad essere capiti la incontravano nel parlare con estranei piuttosto che con persone conosciute).

I risultati ottenuti sono in linea con quelli di precedenti studi sugli esiti in età pediatrica ^(12,13).

MacArthur e collaboratori ⁽¹²⁾ hanno seguito 258 bambini fino 4 anni di età e 250 bambini fino 6 anni di età, tra i 318 neonati sopravvissuti, appartenenti alla popolazione del I° gruppo dell’Auckland steroid trial. Questi autori non trovano differenze complessive nelle capacità cognitive tra i gruppi di esposti e non esposti, ma tra i bambini esposti a betametasone punteggi più bassi al test Matrici Progressive di Raven (riguardo la velocità di processamento dell’informazione non verbale) e al test Illinois sull’abilità psicolinguistica a 6 anni di età, per quanto non significativamente importanti.
Il Collaborative Group on Antenatal Steroid Therapy, un ampio trial randomizzato ⁽¹³⁾ sull’esposizione prenatale a glucocorticoidi, condotto su 339 bambini a 36 mesi di età, non riporta differenze tra gli esiti cognitivi tra esposti e non esposti.

Queste considerazioni dovrebbero rassicurare i medici riguardo i rischi fetali di una breve esposizione prenatale a glucocorticoidi, come un singolo ciclo di terapia con betametasone per la prevenzione del distress repiratorio neonetale. Infatti tale trattamento non determina conseguenze clinicamente rilevabili in età adulta, sulle capacità cognitive, sulla memoria operativa e sull’attenzione o sullo stato di salute psichica.
Il risultato dell’uso abituale di glucocorticoidi, in un unico ciclo di terapia per la prevenzione della sindrome neonatale da distress respiratorio durante il parto pretermine ⁽¹⁴⁾, è rappresentato da una considerevole riduzione della mortalità e di conseguenze patologiche, come anche dei relativi costi, nella popolazione di bambini nati pretermine ^(14,15).
Dagli studi che hanno seguito gli eventuali esiti a lungo termine, limitando l’osservazione fino al periodo della prima adolescenza, non emergono evidenze di eventi avversi associati a tale trattamento preventivo ⁽¹²⁾. Comunque sono tuttora scarse le informazioni circa gli esiti a più lungo termine, fino l’età adulta, circa lo stato psicologico e le malattie incidenti sulla qualità della vita conseguenti al trattamento prenatale con glucocorticoidi. Al riguardo sono stati finora disponibili solo i dati di un piccolo studio controllato randomizzato che non trova differenze nelle capacità cognitive e nelle condizioni neuro-psicologiche in un gruppo di 81 partecipanti all’età di 20 anni, che erano stati esposti a tale trattamento preventivo prenatale ⁽¹⁶⁾. Di contro uno studio di coorte non randomizzato condotto su 130 bambini di 14 anni di età rileva condizioni cognitive migliori nel gruppo dei trattati con glucocorticoidi ⁽¹⁷⁾.
E’ noto che esposizioni perinatali d’altro tipo, per altre indicazioni, a tali farmaci sono associate a rischio di esiti avversi dello sviluppo neurologico.
Studi non randomizzati riferiscono che cicli ripetuti di terapia con glucocorticoidi nel periodo perinatale determinano riduzione della circonferenza del cranio ⁽¹⁸⁾ con aumento del rischio di iperattività come esito a lungo termine, durante l’adolescenza ⁽¹⁹⁾. Inoltre bambini esposti a terapia post-natale con glucocorticoidi per malattie polmonari croniche neonatali presentano in età scolastica un basso quoziente intellettivo (IQ) ⁽²⁰⁾.
Inoltre, studi condotti sulle pecore osservano riduzione dello sviluppo del cervello e della mielinizzazione ⁽²¹⁾ a seguito di cicli ripetuti di trattamento perinatali.

Sull’argomento vedi anche:

Uso di farmaci antiasmatici in gravidanza ed esiti perinatali

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