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Farmaci anoressizzanti ed ipertensione polmonare: l’opinione di un nostro “lettore”

Riportiamo un interessante punto di vista di un nostro assiduo “lettore”, il dott. Gianleone Di Sacco, in merito alla relazione tra ipertensione polmonare e farmaci anoressizzanti.

“Sul bellissimo sito che voi gestite, è stato riportato il comunicato stampa dell’ Agence Française de Securite Sanitaire des Produits de Sante (Afssaps)(1) dove, riferendosi a un recente studio pubblicato sull’American Journal of Respiratory & Critical Care Medecine (AJRCCM), si raccomanda ai pazienti che “siano stati trattati con un anoressizzante (dexfenfluramina, fenfluramina, clobenzorex, fenproporex, mefenorex, amfepramone, così come tutte le preparazioni magistrali che contengono uno o più di questi principi attivi) e che presentino segni evocativi di PAH (dispnea, malessere da sforzo, dolore toracico) di consultare il loro medico curante”. A rafforzare questa indicazione, citano anche lo studio IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) pubblicato sul NEJM.

Visto che alcuni dei farmaci citati sono stati, e sono, usati anche in Italia, è estremamente importante fare chiarezza sull’argomento.

L’articolo pubblicato sull’ AJRCCM(2), a cui fa riferimento il comunicato, parla di “derivati della fenfluramina” senza ulteriori precisazioni. Humbert, il primo autore, in precedenti articoli(3-5) specifica, invece, che con questa dizione, intende riferirsi a due molecole: fenfluramina e dexfenfluramina (la forma destrogira della prima). Bene fece, perché solo questi farmaci causano ipertensione polmonare.

A oggi, vi sono tre classi di farmaci anoressizzanti: fenfluramine (fenfluramina e dexfenfluramina) rilascianti serotonina, agenti noradrenergici (es. fentermina e amfepramone) rilascianti noradrenalina e la sibutramina che inibisce la ricaptazione sia di noradrenalina sia di serotonina(6).

Nella prima metà degli anni ’90 era molto utilizzata una terapia anti-obesità che univa due molecole appartenenti alla prima e alla seconda classe dei farmaci citati: fentermina e fenfluramina, nota come “phe/fen”. Dopo alcune sporadiche segnalazioni di ipertensione polmonare in soggetti che assumevano questi farmaci, nel 1996 Abenhaim e al. dimostrarono la correlazione tra l’esposizione tra la classe delle fenfluramine e la comparsa della patologia polmonare, mentre non riuscirono a trovarla per la classe dei farmaci noradrenergici. La sibutramina non fu studiata perché non ancora in commercio. Questo è il secondo articolo citato dall’ Afssaps(7) (che si riferiscano a questo e non ad altri più recenti è evidente perché è l’unico articolo apparso sul NEJM da parte di questo gruppo). Nel 1997 le fenfluramine (fenfluoramina e dexfenfluramina) furono ritirate dal commercio perché causavano valvulopatie cardiache.

In questi due lustri molti altri studi sono stati effettuati e, pur non essendo ancora del tutto stabilito l’esatto meccanismo fisiopatologico, è, ormai, ampiamente dimostrato che gli alti livelli circolanti di serotonina siano alla base del meccanismo lesivo(8-14).

La classe dei farmaci noradrenergici è stata ampiamente studiata proprio per valutare se potesse essere responsabile anch’essa dei problemi valvolari e polmonari ascritti agli agenti anoressizzanti serotoninargici, ma ciò è sempre stato escluso, anche perché non interagiscono sui meccanismi lesivi serotoninici(15).

Nell’appello dell’Afssaps si citano alcuni farmaci noradrenergici. A quanto mi è dato a sapere, è comparso un solo articolo che riporterebbe un caso di ipertensione polmonare ipoteticamente indotta da uno di questi, l’amfepramone (dietilpropione)(16), ma con argomenti tutt’altro che esaustivi(17,18).

L’ articolo di Humbert e coll. citato dall’ Afssaps, mostrerebbe che l’ipertensione polmonare possa comparire ad anni di distanza dall’esposizione alle fenfluramine. Ciò è in netto contrasto con il più importante studio condotto specificatamente per chiarire il ruolo degli anoressizzanti nella comparsa di ipertensione polmonare. In questo studio, Rich e collaboratori(19) dimostrano che:

  1. solo l'uso delle fenfluramine (fenfluramina e dexfenfluramina) per un periodo superiore a 6 mesi è associato alla comparsa di PPH.
  2. vi è una stretta correlazione tra l'uso solo di fenfluramina e dexfenfluramina e la comparsa di PPH solo nei soggetti che hanno fatto uso di questi farmaci entro i sei mesi precedenti alla diagnosi di PPH.

Nessun altro studio sull’argomento è mai stato pubblicato.

Sulla vicenda dei farmaci anoressizzanti e le autorità sanitarie europee si potrebbe scrivere un libro e non ho intenzione di tediarvi. Certo è che l’appello lanciato da quelle francesi risulta, da un punto di vista scientifico, sconcertante. Il fatto che debba essere lanciato a breve un nuovo farmaco anti-obesità, il rimonabant, di una ditta farmaceutica francese è sicuramente casuale. Rimane il fatto che allarmi di questo tipo spaventano ingiustificatamente la popolazione e possono indurre operatori sanitari, non addentro nel ramo, a prendere decisioni diagnostiche e terapeutiche sbagliate.

Ringraziandovi ancora per l’opera che svolgete col vostro sito, vi porgo i più cordiali saluti.

Gianleone Di Sacco
S.C. di Endocrinologia dell'Ospedale Niguarda di Milano”

Bibliografia

  1. http://www.farmacovigilanza.org/goto.asp?page=servizi/csm-mca/0604-08.asp
  2. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, e al. Pulmonary Arterial Hypertension in France: Results from a National Registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 1;173(9):1023-1030. Epub 2006 Feb 2. (vedi allegato)
  3. Humbert M, Deng Z, Simonneau G, Barst RJ, Sitbon O, Wolf M, Cuervo N, Moore KJ, Hodge SE, Knowles JA, Morse JH. BMPR2 germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenfluramine derivatives. Eur Respir J. 2002 Sep;20(3):518-23. (articolo; pdf)
  4. Archer SL, Djaballah K, Humbert M, Weir KE, Fartoukh M, Dall'ava-Santucci J, Mercier JC, Simonneau G, Dinh-Xuan AT. Nitric oxide deficiency in fenfluramine- and dexfenfluramine-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Oct;158(4):1061-7 (articolo; pdf)
  5. Simonneau G, Fartoukh M, Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, Herve P. Primary pulmonary hypertension associated with the use of fenfluramine derivatives. Chest. 1998 Sep;114(3 Suppl):195S-199S. (pdf )
  6. Bray GA, Greenway FL. Current and potential drugs for treatment of obesity. Endocr Rev. 1999 Dec;20(6):805-75. (articolo, pdf)
  7. Abenhaim L., Moride Y., Brenot F., Rich S., Benichou J., Kurz X., Higenbottam T., Oakley C., Wouters E., Aubier M., Simonneau G., Bégaud B. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 609–616. (articolo, pdf)
  8. MacLean MR . Pulmonary hypertension, anorexigens and 5-HT: pharmacological synergism in action?. Trends Pharmacol Sci. 1999 Dec;20(12):490-5. (abstract)
  9. Eddahibi S, Hanoun N, Lanfumey L, Lesch KP, Raffestin B, Hamon M, Adnot S. Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene. J Clin Invest. 2000 Jun;105(11):1555-62. (articolo, pdf)
  10. MacLean MR, Herve P, Eddahibi S, Adnot S. 5-hydroxytryptamine and the pulmonary circulation: receptors, transporters and relevance to pulmonary arterial hypertension. Br J Pharmacol. 2000 Sep;131(2):161-8. (articolo, pdf)
  11. Kereveur A, Callebert J, Humbert M, Herve P, Simonneau G, Launay JM, Drouet L. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Oct;20(10):2233-9. (articolo, pdf)
  12. Belohlavkova S, Simak J, Kokesova A, Hnilickova O, Hampl V. Fenfluramine-induced pulmonary vasoconstriction: role of serotonin receptors and potassium channels. J Appl Physiol. 2001 Aug;91(2):755-61. (articolo, pdf)
  13. Eddahibi S, Morrell N, d'Ortho MP, Naeije R, Adnot S. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002 Dec;20(6):1559-72 (articolo, pdf)
  14. Hong Z, Olschewski A, Reeve HL, Nelson DP, Hong F, Weir EK. Nordexfenfluramine causes more severe pulmonary vasoconstriction than dexfenfluramine. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Mar;286(3):L531-8. Epub 2003 Nov 7. (articolot, pdf)
  15. Circulation. 1999 Aug 24;100(8):869-75. Rothman RB, Ayestas MA, Dersch CM, Baumann MH. Aminorex, fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates. Implications for primary pulmonary hypertension. (articolo, pdf)
  16. Abramowicz MJ, Van Haecke P, Demedts M, Delcroix M. Primary pulmonary hypertension after amfepramone (diethylpropion) with BMPR2 mutation. Eur Respir J. 2003 Sep;22(3):560-2. (articolo, pdf)
  17. Di Sacco G. Amfepramone does not cause primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004 May;23(5):790. (articolo, pdf)
  18. Machado RD, Aldred MA, James V, et al. Mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat. 2006 Feb;27(2):121-32. (abstract)
  19. Rich S, Rubin L, Walker AM et al. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North American pulmonary hypertension. Chest. 2000 Mar;117(3):870-4. (articolo, pdf)
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