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Statine, disturbi muscolari e alterazioni tiroidee. Una riflessione.
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Tra gli effetti avversi più comuni e potenzialmente pericolosi associati alla terapia con statine ci sono i disturbi muscolari ⁽¹⁾, che variano da dolore o debolezza muscolare fino a rabdomiolisi.
L’American College of Cardiology (ACC), l’American Heart Association (AHA) ed il National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), hanno identificato tre tipi di miopatia:

Queste complicazioni possono insorgere rapidamente dopo l’inizio della terapia oppure possono manifestarsi dopo diversi mesi.

Aspetti clinici
Sebbene il preciso meccanismo con cui insorge la miopatia indotta da statine non sia stato ancora chiarito, sembra che tali farmaci inducano una deficienza acquisita di ubichinone (coenzima Q10) riducendone i livelli circolanti. Tale effetto conduce a sua volta all’inibizione della produzione di uno o più precursori del colesterolo ⁽³⁾. Non è ancora ben chiaro quali siano gli effetti delle statine sui livelli muscolari di ubichinone. La somministrazione di supplementi di coenzima Q10 per ridurre il rischio di miopatia rimane ancora controverso ^(4,5).
Se un disturbo muscolare non può essere spiegato con un semplice esame obiettivo, è necessario misurare i livelli di CK e se questi risultano incrementati a valori almeno 10 volte superiori rispetto alla norma, la terapia con statine deve essere immediatamente interrotta ⁽²⁾.

Fattori di rischio
Esistono fattori di rischio ben precisi per lo sviluppo di miopatia durante la terapia con statine. Tra questi bisogna considerare: età avanzata, alcolismo, bassa statura, insufficienza renale cronica, patologie epatiche, diabete ed ipotiroidismo ^(7,8). Sfortunatamente, alcuni di questi fattori di rischio contribuiscono alle indicazioni per le quali i farmaci ipocolesterolemizzanti vengono utilizzati. Molte di queste condizioni patologiche si manifestano più frequentemente nelle donne anziane, le quali rappresentano pertanto una categoria di pazienti cui porre particolare attenzione al momento dell’inizio della terapia ⁽⁷⁾. Per queste ragioni, nei pazienti ad alto rischio, la terapia con statine dovrebbe essere inizialmente effettuata a bassi dosaggi e dovrebbe essere mantenuta alla minima dose terapeutica in tutti i pazienti ⁽⁷⁾.
La tabella 1 riporta i principali fattori di rischio, endogeni ed esogeni per i disturbi muscolari indotti da statine.

Le alterazioni tiroidee come causa di ipercolesterolemia e come fattore di rischio per la rabdomiolisi.
L’ipotiroidismo, il diabete mellito e la terapia farmacologica possono essere considerate le principali diagnosi differenziali per l’iperlipidemia secondaria ⁽¹⁰⁾. Tuttavia, vi è una tendenza comune ad attribuire l’ipercolesterolemia all’obesità o alla dieta senza considerare che tale disturbo può rappresentare una complicanza di altre patologie quali proteinuria glomerulare o ipotiroidismo ^(11,12). Inoltre, nei pazienti affetti da ipotiroidismo si può verificare un notevole incremento dei livelli di CK, spesso associato a miopatia o rabdomiolisi ^(11,13). Iniziare una terapia con statine in tali pazienti può quindi comportare un aumento del rischio di rabdomiolisi severa ⁽¹¹⁾.
Nei casi di ipercolesterolemia secondaria ad ipotiroidismo, la terapia con statine può essere controindicata, mentre la somministrazione di tiroxina esogena può essere sufficiente a normalizzare sia i livelli di colesterolo, sia quelli di CK ⁽¹¹⁾.
In uno studio olandese è stato osservato che la prevalenza dell’ipotiroidismo nei pazienti con iperlipidemia si attesta intorno al 4.2% ⁽¹⁴⁾. Gli autori raccomandano di effettuare, in tutti i pazienti affetti da ipercolesterolemia, degli screening biochimici per l’ipotiroidismo. Altri test utili a smascherare patologie nascoste includono misurazione dei livelli di CK e test per la funzionalità renale ⁽¹⁵⁾.
Questo approccio potrebbe prevenire la prescrizione di farmaci ipocolesterolemizzanti a pazienti per i quali sono controindicati ed evitare la possibile insorgenza di reazioni avverse.

Un caso clinico ⁽¹¹⁾
Una donna di 52 anni si presentò nel maggio del 1997 con ipertensione senza alcuna causa apparente. Furono eseguiti dei test di funzionalità renale ed epatica ed una conta ematica completa, che risultarono tutti nella norma. Lo screening per l’iperlipidemia rivelò livelli di colesterolo totale pari a 8.79 mmol/l. I livelli di HDL erano 0.60 mmol/l, mentre i livelli di LDL erano 7.38 mmol/l e quelli di trigliceridi erano 1.79 mmol/l. La paziente iniziò una terapia con simvastatina 5 mg/die.
Tre mesi dopo furono misurati il livelli di Creatin Kinasi (CK) che risultarono pari a 3180U/L (v.n. compresi tra 0-130 U/L). Fu sospettata una miosite indotta dalla simvastatina ed il trattamento fu interrotto. Dopo 2 settimane i livelli di CK si ridussero a 1785 U/L, ma ritornarono a 3502 U/L 2 settimane dopo. Durante le settimane successive, i livelli di CK rimasero elevati oltre le 2000 U/L. Fu eseguita una radiografia toracica che evidenziò una cardiomegalia ed il successivo ecocardiogramma (ECG) mostrò una normale funzionalità ventricolare sinistra associata però ad una moderata effusione pericardica. Poiché però l’ECG mostrò un’inversione dell’onda T e dato che la paziente lamentò un vago dolore toracico, fu eseguita un intervento di cateterismo cardiaco. L’esame confermò una normale funzionalità ventricolare senza alcuna evidenza di coronaropatia.
Nel luglio del 1998, la paziente manifestò nuovamente miosite e presentava una colorazione giallastra della cute (tipica di carotenemia) associata a perdita del terzo laterale del sopracciglio destro. Essa inoltre presentava un tipico rilassamento prolungato del riflesso achilleo. Fu sospettato un ipotiroidismo che venne confermato dalla presenza di livelli elevati di TSH e dai bassi livelli di tiroxina libera. La paziente fu sottoposta alla somministrazione di tiroxina esogena. Fu eseguito un nuovo ECG che evidenziò la completa risoluzione dell’effusione pericardica e la normalizzazione dei livelli di CK a valori di 97 U/L. Anche i livelli di colesterolo totale e di LDL rientrarono nella norma.

La riflessione.
I pazienti che si apprestano ad iniziare una terapia con statine dovrebbero effettuare degli screening per valutare la funzionalità tiroidea.
I pazienti affetti da ipotiroidismo dovrebbero ricevere una adeguata terapia sostitutiva con ormoni tiroidei prima di valutare la necessità di un trattamento ipocolesterolemizzante in quanto la correzione dell'ipotiroidismo può risolvere da sola l'aumento dei lipidi. Un ipotiroidismo non trattato aumenta il rischio di miosite da farmaci ipolipemizzanti.
La Committee on Safety of Medicines avverte che la rabdomiolisi associata all'uso di farmaci ipolipemizzanti come fibrati e statine sembra essere un evento raro (circa 1 caso ogni 100.000 anni di trattamento) ma può essere più frequente in soggetti con insufficienza renale o nei casi di ipotiroidismo.

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