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Trattamento degli effetti avversi comuni indotti dagli oppioidi
(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

In una recente review apparsa sul American Family Physician, JM. Swegle e C. Logemann, partendo da una ricerca su MEDLINE, hanno identificato le principali strategie per il trattamento dei più comuni effetti avversi associati all’uso di analgesici oppioidi, valutando nella loro analisi le linee guida e le opinioni degli esperti. Riportiamo di seguito un’ampia sintesi dello studio ⁽¹⁾.

Lo studio
Gli oppiodi sono degli agenti utilizzati per il trattamento del dolore acuto e cronico ⁽¹⁾. Poiché, la comparsa di effetti collaterali nei pazienti trattati con tali farmaci può indurre i medici a considerare i rischi piuttosto che i benefici della terapia, molte organizzazioni, comprese l’American Pain Society e l’American Academy of Pain Management hanno messo a disposizione dei medici numerosi strumenti educazionali ^(2,3). Il Research Network dell’European Association of Palliative Care (EAPC) ha inoltre sviluppato una serie di raccomandazioni inerenti il trattamento degli effetti avversi indotti dagli oppioidi ⁽⁴⁾.
I precisi meccanismi patogenetici che stanno alla base degli effetti avversi indotti dagli oppioidi non sono noti; in ogni caso, l’identificazione di fattori predisponenti rappresenta un punto cruciale quando si affronta tale problematica.
Sesso, razza ed età avanzata sembrano infatti favorire lo sviluppo di effetti collaterali ⁽⁵⁾. La riduzione della funzionalità renale nei pazienti anziani può portare ad un accumulo di oppioidi e di loro metaboliti ⁽⁶⁾. Nelle persone con più di 70 anni, per ridurre il rischio di effetti avversi, si può ridurre la dose o prolungare l’intervallo di somministrazione del farmaco oppioide ^(2,6).
La nausea e il vomito sono più frequenti nelle donne piuttosto che negli uomini e sono più comuni negli individui di razza nera piuttosto che nei bianchi ^(5,7). Il gruppo di lavoro del EAPC ha identificato in generale quattro possibili strategie da attuare nei casi in cui ci si trovi di fronte ad effetti avversi causati dagli analgesici oppioidi ⁽⁴⁾:

Gli oppioidi presentano lievi differenze per quanto riguarda il loro legame con i recettori mu, kappa e sigma; gli effetti clinici possono pertanto variare da un farmaco ad un altro ^(8,9). Nella rotazione degli oppioidi un farmaco viene sostituito con un altro allo scopo di migliorare il controllo del dolore o trattare alcuni effetti avversi. Gli esperti in terapia del dolore considerano la rotazione degli oppioidi una buona strategia ^(9-11). Poiché la risposta dei pazienti alle terapie con farmaci oppioidi può variare notevolmente, i medici dovrebbero essere a conoscenza delle differenze tra i vari farmaci e comprendere i principi fondamentali della sostituzione del farmaco con un’altra terapia analgesica.
Di seguito vengono riportati i più comuni effetti avversi degli oppioidi e le possibili terapie da attuare per il loro trattamento.

Nausea
La nausea si manifesta approssimativamente nel 25% dei pazienti trattati con oppioidi. e generalmente non vengono richieste particolari misure profilattiche all’inizio della terapia ^(5,12). La nausea può essere provocata da una stimolazione diretta della Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ), ma anche dalla riduzione della motilità gastrointestinale o da un aumento della sensibilità vestibolare ^(8,13,14). In funzione del meccanismo con cui si manifesta la nausea, i medici potranno selezionare i farmaci antiemetici più adatti. Tuttavia, la nausea ed il vomito indotti dagli oppioidi sono solitamente effetti transitori che necessitano comunque di un trattamento ⁽¹⁴⁾.
La scelta della terapia antiemetica dipende dalle caratteristiche del paziente, incluse le patologie concomitanti e la possibilità di reazioni avverse o interazioni farmacologiche. Le opzioni terapeutiche disponibili includono: antipsicotici, metoclopramide, antagonisti della serotonina, antistaminici e corticosteroidi. Questi farmaci possono essere utilizzati singolarmente o in combinazione. La maggiore efficacia di un antiemetico rispetto ad un altro non è stata dimostrata ⁽⁴⁾. L’identificazione del potenziale meccanismo responsabile della nausea può aiutare nella scelta dell’antiemetico da utilizzare.
Gli antipsicotici agiscono bloccando i recettori dopaminergici situati all’interno della CTZ ⁽¹⁵⁾. Gli esperti considerano aloperidolo e percloperazina i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’emesi di origine centrale ^(4,11). Pur essendo economici, il loro utilizzo può comunque comportare la comparsa di effetti avversi quali acatisia, reazioni distoniche, sedazione ed ipotensione ortostatica.
Un’altra opzione terapeutica è data dalla metoclopramide che blocca i recettori dopaminergici nella CTZ e stimola la peristalsi incentivando il rilascio di acetilcolina ⁽¹⁶⁾. L’uso di tale farmaco spesso viene limitato dalla comparsa di effetti a carico del SNC (sedazione ed effetti extrapiramidali).
Gli antagonisti della serotonina inibiscono il rilascio di serotonina, principalmente a livello del tratto gastrointestinale e secondariamente a livello centrale ⁽¹⁶⁾. Questi agenti sono molto utili nella prevenzione della nausea conseguente a chemioterapie e radioterapie fortemente emetogeniche e a disturbi postoperatori ⁽¹⁷⁾. Sebbene tali farmaci siano privi di effetti avversi extrapiramidali, l’uso routinario di antagonisti della serotonina nel trattamento della nausea da analgesici oppioidi presenta spesso dei costi proibitivi. Per tale ragione, questi farmaci non vengono solitamente considerati agenti di prima scelta rappresentando comunque una valida alternativa nei pazienti in cui altri farmaci risultano inefficaci o poco tollerati ⁽¹⁷⁾.
I farmaci antistaminici e anticolinergici riducono la sensibilità vestibolare indotta dagli analgesici oppioidi. I pazienti che manifestano nausea correlata alla deambulazione ricevono maggiori benefici dai farmaci che antagonizzano gli effetti dell’acetilcolina e dell’istamina ⁽¹⁸⁾. L’uso di tali farmaci spesso è limitato dalla sedazione e dai disturbi ortostatici che essi possono provocare.
I corticosteroidi agiscono con un meccanismo d’azione ancora poco chiaro. Nervosismo, confusione e aumento dell’appetito rappresentano i principali effetti avversi associati all’uso di tali farmaci.
I farmaci utilizzati per trattare l’emesi ed il vomito da oppioidi sono riportati nella tabella 1 ^(15-17).

Costipazione.
E’ l’effetto avverso più comune. Per minimizzarlo è necessario effettuare delle terapie profilattiche. Gli analgesici oppioidi esercitano a livello del tratto gastrointestinale effetti vari: riducono la motilità, le secrezioni ed il flusso sanguigno; ciò può comportare la formazione di feci dure e secche ^(19-21). La costipazione indotta dagli oppioidi è dose correlata e la tolleranza nei confronti di tale effetto si sviluppa raramente. L’obiettivo della terapia consiste nel portare il paziente ad effettuare un’evacuazione ogni 1-2 giorni ⁽²⁰⁾.
Per minimizzare il rischio di costipazione dovrebbero essere incentivati i trattamenti non farmacologici quali incremento dell’assunzione di liquidi o di cibi ricchi di fibre, incremento dell’attività fisica ed esercizio routinario delle funzioni intestinali ⁽²²⁾. La monoterapia con emollienti delle feci viene considerata inefficace e spesso viene richiesto l’uso di lassativi stimolanti ⁽²⁾. Non esistono studi comparativi per valutare la maggiore efficacia di un lassativo rispetto ad un altro. Tuttavia un approccio comune consiste nell’uso programmato di senna con o senza l’aggiunta di emollienti delle feci ^(2,4). Se il paziente non riceve un adeguato beneficio si può prendere in considerazione la possibilità di effettuare una terapia con un lassativo osmotico (per es. sorbitolo). Un’altra opzione terapeutica è rappresentata dai lassativi formanti massa, nonostante questi richiedano un’adeguata assunzione di fluidi che può non essere appropriata in tutte le popolazioni di pazienti ⁽²⁰⁾. Può essere necessario l’uso periodico di lassativi salini o la somministrazione di suppositori o enteroclismi.
Una valida alternativa terapeutica è rappresentata dal fentanil per via transdermica. Sebbene tale farmaco possa dare costipazione, l’effetto sembra essere meno evidente rispetto a quello indotto dagli oppioidi per via orale ^(22-24). In uno studio di coorte retrospettivo è stato osservato che l’uso di ossicodone per via orale presenta un rischio di costipazione superiore rispetto all’uso di fentanil per via transdermica ⁽²³⁾. Un trial clinico randomizzato ha verificato una significativa riduzione della costipazione nel gruppo di trattati con fentanil rispetto a quello dei soggetti in terapia orale con morfina a rilascio sostenuto (29% e 48% rispettivamente). La tabella 2 riporta i farmaci utilizzati per il trattamento della costipazione ^(20,25).
Una strategia per ridurre gli effetti avversi degli analgesici oppioidi consiste nell’utilizzare delle dosi molto piccole di antagonisti oppioidi ^(26-29). Il razionale di tale terapia consiste nel fatto che questi farmaci (come il naloxone) esercitano un effetto bifasico per cui la somministrazione di dosi molto basse da una parte riduce gli effetti avversi dell’oppioide e dall’altra ne aumenta l’effetto analgesico ^(26,29). Molti dei dati sono comunque limitati ai pazienti trattati con antagonisti oppioidi per via endovenosa ^(26-28). La concomitante infusione endovenosa di naloxone e morfina è stata studiata ma ha fornito risultati controversi ^(26-28). Quindi, altre ricerche sono necessarie prima che tale trattamento possa essere considerato routinario.

Effetti avversi centrali
La sedazione e i disturbi cognitivi rappresentano alcuni esempi di effetti avversi centrali associati all’uso di analgesici oppioidi. La maggior parte di questi effetti sono transitori, sebbene alcuni pazienti richiedano una terapia aggiuntiva per far fronte a tali effetti indesiderati. Un primo passo consiste nell’identificazione e nell’eliminazione dei farmaci non necessari che potrebbero in qualche modo peggiorare la sedazione o la funzione cognitiva.
La sedazione viene riportata con un’incidenza compresa tra il 20% ed il 60% ⁽⁴⁾. Solitamente questa si presenta all’inizio della terapia o all’aumento della dose ⁽⁸⁾. Il trattamento farmacologico prevede la somministrazione di farmaci psicostimolanti, quale il metilfenidato per il quale tuttavia non esistono in letteratura dati provenienti dai trials clinici ^(2,30). Inoltre, la prescrizione di farmaci psicostimolanti deve essere effettuata con cautela a causa dei potenziali effetti indesiderati.
Alterazioni cognitive possono manifestarsi specialmente nei pazienti che di base presentano disturbi cognitivi. Come per la sedazione, questi effetti avversi insorgono all’inizio della terapia o all’incremento della dose ⁽³¹⁾. Spesso uno stato di confusione persistente si manifesta in presenza di infezioni, disidratazione, alterazioni metaboliche o cancro in fase avanzata ⁽³²⁾. Il trattamento dei disturbi cognitivi, in particolar modo del delirio, può essere effettuato mediante l’utilizzo di farmaci antipsicotici ⁽⁴⁾. In una recente review della Cochrane è stato valutato l’uso di terapie farmacologiche per il trattamento di pazienti terminali deliranti ⁽³³⁾. Un solo studio effettuato su pazienti terminali con sindrome da immunodeficienza acquisita ha rispettato i criteri stabiliti dalla review ⁽³³⁾. In questa popolazione, l’uso di aloperidolo e clorpromazina sono risultati efficaci per il trattamento del delirio associato all’uso di analgesici oppioidi ^(33,34). Spesso, grazie alla sua efficacia e alla bassa incidenza di effetti avversi cardiovascolari e anticolinergici, l’aloperidolo in basse dosi viene preferito rispetto alla clorpromazina ^(4,11,32).
Nei casi di agitazione severa, si può ricorrere all’uso di benzodiazepine da associare agli antipsicotici ⁽⁴⁾. Tuttavia, sebbene le benzodiazepine vengano utilizzate come terapia aggiuntiva, la loro somministrazione può comportare un peggioramento della sedazione e dei disturbi cognitivi ⁽³³⁾.
Recentemente è stata avanzata la proposta di utilizzare gli inibitori dell’acetilcolinesterasi per il trattamento del delirio associato agli analgesici oppioidi. In teoria, l’uso di farmaci oppioidi comporta, almeno parzialmente, una depressione dell’attività colinergica centrale che può essere contrastata dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi ⁽³⁵⁾. Tuttavia, l’uso del donepezil per contrastare la sedazione ed il delirio associati agli analgesici oppioidi non è sufficientemente supportato dai dati di letteratura ⁽³⁶⁾.
La tabella 3 riporta i farmaci che vengono utilizzati per il trattamento degli effetti cognitivi indotti dagli oppioidi ^(11,15).

Prurito
La probabilità che si manifesti prurito in seguito all’uso di analgesici oppioidi si attesta intorno al 2-10%. Tale probabilità aumenta per i farmaci somministrati tramite iniezione epidurale o intraspinale ⁽³⁷⁾. Il prurito sembra essere dovuto al rilascio di istamina a livello periferico o ad un effetto centrale mentre viene esclusa la possibilità che si tratti di una manifestazione di natura allergica ⁽⁸⁾.
In letteratura non vi sono studi atti a valutare le terapie farmacologiche da utilizzare nei pazienti che manifestano prurito in seguito all’assunzione di analgesici oppioidi. Spesso vengono utilizzati antistaminici (per es. difenidramina). In alcuni pazienti può essere necessario ricorrere alla rotazione dei farmaci oppioidi, alla riduzione della dose o all’uso di trattamenti non farmacologici quali compresse raffreddate o umidificatori ⁽⁸⁾. In un case series è stato valutato l’uso della paroxetina per il trattamento del prurito da analgesici oppioidi in pazienti affetti da cancro ⁽³⁸⁾.
La tabella 4 riporta un quadro dei possibili trattamenti.

Bibliografia

Link

• Il buon uso degli oppioidi nel trattamento del dolore cronico non neoplastico
• Raccomandazioni dell'FDA per gli operatori sanitari che prescrivono fentanil in cerotti

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