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Inibitori dei leucotrieni nel trattamento dell’allergia e dell’asma

(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Circa un terzo delle prescrizioni per la terapia di mantenimento nei pazienti con asma persistente riguarda gli inibitori dei leucotrieni. La popolarità di tali farmaci deriva con molta probabilità dalla facilità d’uso, dai dosaggi convenienti e dai problemi inerenti gli effetti collaterali derivanti dalla somministrazione a lungo termine dei corticosteroidi inalatori.
Nonostante ciò, le evidenze circa l’efficacia di tali farmaci rispetto ad altre terapie rimangono controverse.
Di seguito viene riportata un’ampia sintesi di una recente review condotta da DT Scow e coll ⁽¹⁾ nella quale è stata valutata l’efficacia di tali farmaci rispetto ad altre terapie nel trattamento dei pazienti affetti da asma e allergia.

Farmaci inibitori dei leucotrieni
Gli inibitori dei leucotrieni agiscono sia attraverso il blocco dei recettori per i leucotrieni, sia inibendo la 5-lipossigenasi, enzima deputato alla sintesi di questi importanti mediatori dell’infiammazione. I primi includono zafirlukast e montelukast, mentre l’unico inibitore della sintesi di leucotrieni attualmente disponibile è lo zileuton (Tabella 1).

Inibitori dei leucotrieni nel trattamento dell’asma
L’uso degli inibitori dei leucotrieni per il trattamento dell’asma è stato valutato in numerosi studi di confronto con altri approcci terapeutici.
In due review della Cochrane sono stati presi in considerazione gli studi che confrontavano gli inibitori dei leucotrieni con i corticosteroidi per via inalatoria nel trattamento dell’asma persistente e ricorrente nei bambini e negli adulti ^(2,3). Rispetto ai pazienti trattati con corticosteroidi per via inalatoria, quelli sottoposti alla somministrazione di inibitori dei leucotrieni hanno evidenziato una maggiore tendenza (65% in più) a manifestare esacerbazioni della patologia con conseguente necessità di effettuare una terapia con corticosteroidi per via sistemica. La somministrazione concomitante di inibitori dei leucotrieni e di corticosteroidi per via inalatoria non ha comportato una riduzione statisticamente significativa della necessità di trattamento con corticosteroidi per via sistemica.
Gli inibitori dei leucotrieni sono stati testati come farmaci risparmiatori di steroidi inalatori. In tali studi, l’aggiunta di un inibitore dei leucotrieni ai corticosteroidi inalatori non ha comportato una riduzione nella dose di corticosteroide inalato; ciò tuttavia, ha determinato una minore tendenza alla sospensione della terapia causata da uno scarso controllo (rischio relativo = 0.63; da 0.42 a 0.95) ⁽³⁾.
Per contro, l’uso di agonisti β₂ adrenergici a lunga durata d’azione in pazienti trattati con fluticasone per via inalatoria può determinare un risparmio dello steroide con l’aggiunta di salmeterolo per via inalatoria. Ciò ha permesso nel 60% dei casi una riduzione della dose di fluticasone da somministrare pur mantenendo il controllo dell’asma ⁽⁴⁾.
In una recente review della Cochrane sono stati riassunti i dati relativi all’aggiunta di β₂ agonisti a lunga durata d’azione rispetto agli inibitori dei leucotrieni in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi per via inalatoria ⁽⁵⁾. Nello studio è stato osservato che, nei pazienti adulti affetti da asma inadeguatamente controllati con basse dosi di steroidi per via inalatoria, l’aggiunta di un β₂ agonista a lunga durata d’azione è superiore rispetto agli inibitori dei leucotrieni nella prevenzione delle esacerbazioni che richiedono l’assunzione di steroidi per via sistemica.
In un RCT condotto su 889 pazienti con un controllo incompleto dei sintomi dell’asma mediante assunzione di budesonide per via inalatoria è stato osservato che l’uso concomitante di montelukast risulta clinicamente equivalente al raddoppio della dose di budesonide ⁽⁶⁾.
Nel 2002 il NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program) ed altre organizzazioni accademiche hanno considerato gli inibitori dei leucotrieni quali farmaci di terza linea da utilizzare nei casi in cui la terapia inalatoria con agonisti β₂ adrenergici a breve durata d’azione risulti insufficiente; i corticosteroidi per via inalatoria e gli agonisti β₂ adrenergici a lunga durata d’azione sono stati considerati rispettivamente come farmaci di prima e di seconda linea da aggiungere agli agonisti β₂ a breve durata d’azione ^(7-9). Secondo il panel di esperti del NAEPP gli inibitori dei leucotrieni non dovrebbero essere considerati una terapia preferenziale dell’asma lieve persistente ma piuttosto un’alternativa ⁽⁹⁾.
Gli inibitori dei leucotrieni possono essere inoltre utilizzati in combinazione con corticosteroidi per via inalatoria nel trattamento dell’asma moderato persistente. Tuttavia, esistono solo delle modeste evidenze circa i benefici di tale associazione ⁽⁸⁾. Il panel di esperti del NAEPP ha considerato anche la possibilità di trattare l’asma attraverso un approccio graduale (Tabella 2) ⁽⁹⁾.
Nei bambini con storia di asma intermittente, gli inibitori dei leucotrieni hanno mostrato di essere più efficaci rispetto al placebo nella prevenzione delle esacerbazioni dell’asma di natura virale. In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 2 e 5 anni di età con asma intermittente, è stato osservato che la somministrazione di montelukast riduce la frequenza delle esacerbazioni dell’asma indotte da infezioni del tratto respiratorio superiore (NNT = 9) ⁽¹⁰⁾. Nessuno studio ha confrontato gli inibitori dei leucotrieni con i corticosteroidi per via inalatoria nei riguardi di tale indicazione.
Gli inibitori dei leucotrieni possono essere utilizzati nel trattamento dell’asma acuto. La somministrazione di dosi elevate di zafirlukast (160 mg) a pazienti appena giunti al pronto soccorso permette di ridurre il numero di persone che vengono ricoverate per più di 4 ore (NNT = 20). L’esito può essere ulteriormente migliorato continuando la somministrazione del farmaco per 28 giorni alla dose di 20 mg due volte al giorno (NNT per prevenire le recidive =20) ⁽¹¹⁾.
La maggior parte di questi studi ha mostrato che gli inibitori dei leucotrieni utilizzati da soli sono più efficaci rispetto al placebo nel trattamento dell’asma; tuttavia, tali farmaci risultano meno efficaci dei corticosteroidi per via inalatoria e degli agonisti β₂ adrenergici a lunga durata d’azione ^(2,3). In alcune situazioni, come nei casi di bambini per i quali l’incremento della dose di corticosteroidi per via inalatoria può essere rischioso, gli inibitori dei leucotrieni possono essere utilizzati come terapia aggiuntiva al trattamento di base. Tuttavia, gli inibitori dei leucotrieni non dovrebbero sostituire i corticosteroidi per via inalatoria nei casi in cui questi ultimi siano clinicamente indicati.

Asma indotto dall’esercizio
Tradizionalmente, il trattamento con un agonista β₂ adrenergico a breve durata d’azione è stato utilizzato per la prevenzione dell’asma indotto dall’esercizio. Gli agonisti β₂ a lunga durata d’azione vengono a volte utilizzati per prolungare la durata della protezione. La durata della protezione con gli agonisti β₂ a breve durata d’azione è di circa 2 ore mentre gli agonisti β₂ a lunga durata d’azione proteggono per più di 12 ore. Sia il montelukast ⁽¹²⁾ che il zafirlukast ⁽¹³⁾ hanno mostrato rispetto al placebo significativi effetti benefici nel trattamento del broncospasmo indotto dall’esercizio. Una singola dose di inibitori dei leucotrieni, somministrata un’ora prima dell’esercizio fisico, previene l’asma con un’efficacia paragonabile a quella degli agonisti β₂ adrenergici a lunga durata d’azione ⁽¹⁴⁾.
Inoltre, la somministrazione prolungata (superiore alle 8 settimane) di inibitori dei leucotrieni non comporta lo sviluppo di tolleranza come invece avviene in alcuni casi tra i pazienti sottoposti all’assunzione di agonisti β₂ adrenergici a lunga durata d’azione ⁽¹⁵⁾. In una review è stato suggerito che l’uso di leucotrieni può essere preferibile rispetto all’incremento della dose di agonisti β₂ adrenergici ⁽¹⁶⁾. Gli inibitori dei leucotrieni possono dunque rappresentare una valida alternativa per la prevenzione dell’asma indotto dall’esercizio fisico, specialmente nei bambini per i quali l’uso di un farmaco da inalazione può risultare difficoltoso o nelle persone per le quali l’uso di agonisti β₂ a breve durata d’azione fornisce una protezione incompleta.

Asma da intolleranza all’aspirina
Un RCT in doppio cieco condotto su 80 pazienti, ha evidenziato che, nei pazienti con asma indotto dall’aspirina o con asma da intolleranza all’aspirina, il montelukast presenta una maggiore efficacia rispetto al placebo nel migliorare i sintomi della patologia, il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), nel ridurre le esacerbazioni e nel garantire più di una notte a settimana di sonno ininterrotto ⁽¹⁷⁾.
Due trial clinici randomizzati di modeste dimensioni (8 e 40 pazienti) sullo zileuton supportano ulteriormente l’efficacia clinica degli inibitori dei leucotrieni nella broncocostrizione indotta dall’aspirina o dai FANS, così come il controllo dell’asma nei pazienti trattati con steroidi orali o inalatori ^(18,19).

Inibitori dei leucotrieni nel trattamento della rinite allergica
La FDA ha approvato il montelukast per il trattamento della rinite allergica. Vari studi hanno mostrato che il montelukast è più efficace rispetto al placebo ed ugualmente efficace alla loratadina per il trattamento della rinite allergica stagionale. L’uso del montelukast in associazione alla loratadina produce solo un beneficio marginale. Nessuno dei due farmaci è risultato efficace come gli steroidi intranasali ^(20,21). Un recente studio di confronto tra il montelukast e la pseudoefedrina ha mostrato un’analoga efficacia tra i due farmaci senza differenze in termini di effetti collaterali ⁽²²⁾.
In una review sistematica e meta analisi sono stati confrontati gli streroidi intranasali, gli inibitori dei leucotrieni e gli antistaminici nel trattamento della rinite allergica ⁽²³⁾. I corticosteroidi per via intranasale hanno evidenziato in assoluto una maggiore efficacia (12% di miglioramento in più) rispetto agli inibitori dei leucotrieni nei confronti dei sintomi nasali.
Gli inibitori dei leucotrieni non sono risultati statisticamente differenti rispetto agli antistaminici per i sintomi nasali ma si sono mostrati significativamente meno efficaci rispetto agli antistaminici nel migliorare la qualità della vita.
Sebbene la combinazione di inibitori dei leucotrieni con antistaminici sia risultata significativamente più efficace nel trattamento dei sintomi nasali rispetto alle singole terapie, tale combinazione non è risultata statisticamente significativa utilizzando una scala di misurazione della qualità della vita. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i corticosteroidi per via intranasale e l’associazione di inibitori dei leucotrieni ed antistaminici per il trattamento dei sintomi nasali, anche se l’uso di steroidi intranasali è stato supportato da un trend non significativo (3%) di maggiore efficacia ⁽²³⁾.
Sebbene dunque i due trattamenti siano clinicamente equivalenti, il costo dell’associazione inibitore dei leucotrieni ed antistaminico è maggiore rispetto a quello della terapia con steroidi. Dunque, la terapia con corticosteroidi per via intranasale rimane il trattamento di scelta per la rinite allergica. La disponibilità di farmaci generici tra gli antistaminici di seconda generazione sostiene l’aggiunta di un antistaminico se la terapia con steroidi intranasali non permette un sufficiente controllo dei sintomi.

Inibitori dei leucotrieni nel trattamento della dermatite atopica
Dati sperimentali hanno suggerito che i leucotrieni possano essere coinvolti nella patogenesi della dermatite atopica. Dato che la maggioranza dei bambini con dermatite atopica sviluppa successivamente rinite ed asma, è concepibile che l’uso precoce degli inibitori dei leucotrieni permetta di trattare non soltanto la dermatite atopica ma possa anche modificare il decorso patologico della rinite allergica e dell’asma nei bambini. Tuttavia, vi sono solo pochi studi di modeste dimensioni sull’uso degli inibitori dei leucotrieni nel trattamento della dermatite atopica, molti dei quali sono case report o piccoli trial clinici randomizzati crociati. Due studi hanno evidenziato lievi ma significativi miglioramenti della dermatite atopica mediante l’utilizzo di tali farmaci ^(24,25). Un altro trial clinico di qualità più scarsa su montelukast e zafirlukast, condotto su sette pazienti, non ha evidenziato un sostanziale beneficio di tali farmaci nel trattamento della dermatite atopica ⁽²⁶⁾. Il ruolo degli inibitori dei leucotrieni nel trattamento di tale patologia non è stato dunque ancora definito.

Inibitori dei leucotrieni nel trattamento dell’orticaria cronica
Gli inibitori dei leucotrieni sono stati studiati in monoterapia o in combinazione con antistaminici per via orale nel trattamento dell’orticaria idiopatica cronica. In uno studio è stato osservato che il montelukast è più efficace rispetto al placebo nel ridurre tale patologia (p<0.001), con una riduzione statisticamente significativa nell’uso di antistaminici ⁽²⁷⁾. In un altro studio randomizzato, la desloretadina è stata confrontata con il montelukast per il trattamento dell’orticaria idiopatica cronica. Il farmaco inibitore dei leucotrieni è risultato più efficace del placebo ma meno efficace dell’antistaminico ⁽²⁸⁾. L’uso combinato dei due farmaci non ha evidenziato alcun beneficio rispetto alla monoterapia. Lo studio è stato limitato a causa dell’elevato tasso di abbandono nei gruppi montelukast e placebo.
Nessun inibitore dei leucotrieni è stato attualmente approvato per il trattamento dell’orticaria cronica.

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