Revisione sistematica: Agranulocitosi Indotta da Farmaci non Chemioterapici

(Andersohn F; Konze C; and Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Annals of Internal Medicine. 2007, 146; 657-665)
A cura di Patrizia Iaccarino - SIMG sezione di Napoli – Rete Pharmasearch

La agranulocitosi indotta da farmaci non-chemioterapici è una rara reazione avversa caratterizzata dal calo della conta dei neutrofili nel sangue periferico a meno di 0,5 x 10⁹ cellule/L dovuta a meccanismi citotossici o immunologici ⁽¹⁾. La sospensione del trattamento con i farmaci responsabili è cruciale per evitare la continuazione di una pericolosa esposizione, ma la loro identificazione può essere impegnativa in pazienti in polifarmacoterapia.
In un sottogruppo di pazienti, la scoperta di anticorpi antineutrofili farmaco-dipendenti può provare la responsabilità del farmaco ⁽²⁾, ma questo metodo manca di standardizzazione e non è appropriato per farmaci che causano agranulocitosi con meccanismi non immunologici. Le informazioni disponibili spesso non sono di aiuto nell’identificare questi farmaci, perché leucopenia e neutropenia sono catalogate come possibili reazioni avverse per molti farmaci, ma non vengono date informazioni circa la gravità di queste alterazioni.
I reports di casi fatali di agranulocitosi acuta indotta da farmaci sono sostanzialmente differenti e il range varia dallo 0 al 23% ^(3-9). Un decremento nel tasso di casi fatali nel tempo è stato riportato per il dipirone, ma non è noto se esso sia applicabile, in genere, alla agranulocitosi acuta indotta da farmaci. Il fattore stimolante la linea granulocitaria (G-CSF) e quello stimolante la linea dei macrofagi (GM-CSF) rappresentano trattamenti di provata efficacia nella agranulocitosi indotta da farmaci chemioterapici, ma i risultati sulla loro efficacia in quella indotta da farmaci non chemioterapici sono controversi.
Per fare un aggiornamento dei farmaci che causano agranulocitosi, il dr. Andersohn e coll. hanno condotto una revisione sistematica dei case reports pubblicati, applicando i criteri standardizzati dall’OMS per la valutazione di causalità delle reazioni avverse per ogni report.

Metodi
E’ stato creato uno specifico database contenente le informazioni cliniche di tutti i case reports individuati (accessibile tramite il sito: www.adverse-effects.com/agranulocytosis/case_reports.html). Il database viene aggiornato ogni due anni.

Fonti dalla letteratura e termini della ricerca
Sono stati selezionati i case reports di agranulocitosi indotta da farmaci disponibili su MEDLINE pubblicati tra gennaio 1966 e dicembre 2006 usando i Medical Subject Heading “agranulocitosi” e “indotta chimicamente”. La ricerca era limitata agli articoli in inglese e in tedesco relativi a case reports. La ricerca è stata condotta anche su EMBASE per tutti gli altri articoli pubblicati in Inghilterra o in Germania dal 1989 al dicembre 2006 contenenti i termini “effetti collaterali: agranulocitosi” e “case-report”.

Selezione dei Case Reports
Gli articoli erano eleggibili se se si riferivano ad un caso di agranulocitosi acuta da farmaci non chemioterapici o a neutropenia con conta assoluta dei neutrofili < 0.5 x 10⁹ cellule/L.
Sono stati esclusi dalla ulteriore revisione articoli se essi soddisfacevano almeno 1 dei seguenti criteri: reports che riguardavano non singoli pazienti, dati clinici o di laboratorio insufficienti a permettere una ulteriore valutazione del report, conta assoluta dei neutrofili di ≥ 0.5 x 10⁹ cellule/L, soppressione del midollo osseo causata da farmaci citotossici, diagnosi di anemia aplastica, overdose intenzionale o accidentale, agranulocitosi congenita, neutropenia ciclica o neutropenia dovuta a malattie sottostanti o ad altre cause diverse dai farmaci (ad esempio, infiltrazione maligna del midollo) o agranulocitosi in pazienti < 18 anni (poichè lo spettro dei farmaci, le condizioni di comorbidità, gli esiti della agranulocitosi nei bambini possono differire da quelli degli adulti).

Risultati
Sono stati identificati 1135 articoli potenzialmente rilevanti attraverso la ricerca su MEDLINE ed EMBASE e 293 ulteriori articoli cercando nella bibliografia degli articoli reperiti. Di questi articoli, 672 reports su 980 pazienti rispondevano ai criteri di inclusione.
Dei 980 casi riportati di agranulocitosi indotta da farmaci, 56 (6%) reazioni erano state ritenute “certe”, 436 (44%) “probabili”, 481 (49%) “possibili” e 7 (1%) “improbabili”.
La durata media del trattamento prima dell’inizio della agranulocitosi acuta variava da 2 giorni per il dipirone a 60 giorni per il levamisolo ed era > 1 mese per 17 (71%) dei 24 farmaci. Il tempo trascorso tra l’inizio della agranulocitosi acuta e la normalizzazione della conta dei neutrofili variava da 4 a 24 giorni. La proporzione di casi fatali diminuiva dal 1966 al 2006 (P <0.001).
Questo decremento restava statisticamente significativo dopo che tutti i pazienti trattati con G-CSF o con GM-CSF erano stati esclusi (P < 0.001). Dopo il 1990, la agranulocitosi era fatale nel 6% dei pazienti non trattati e nel 5% dei pazienti trattati con G-CSF o con GM-CSF.
I pazienti con un nadir di conta dei neutrofili < 0.1 x 10⁹ cellule/L avevano un alto tasso di infezioni localizzate (59% vs. 39%; P < 0.001), sepsi (20% vs. 6%; P < 0.001) e complicazioni fatali (10% vs. 3%; P < 0.001) rispetto a quelli con un nadir di conta di neutrofili di ≥ 0.1 x 10⁹ cellule/L.
La proporzione di pazienti trattati con G-CSF o con GM-CSF aumentava dal 35% tra il 1990 e il 1994 al 65% dal 1995. Tra i reports pubblicati dal 1990, il trattamento con G-CSF o con GM-CSF era associato con una durata media più bassa della neutropenia (8 giorni nei trattati vs. 9 giorni in quelli non trattati [P < 0.015]). Questa scoperta era evidente anche tra i pazienti che erano asintomatici alla diagnosi (7.5 giorni nei pazienti trattati vs. 10 giorni nei pazienti non trattati [P < 0.07]).
In questo sottogruppo, il nadir della conta dei neutrofili < 0.1 x 10⁹ cellule/L era associato a più infezioni complicate o complicazioni fatali rispetto ad un nadir di ≥ 0.1 x 10⁹ cellule/L (34% vs. 13%, rispettivamente; P < 0.003).
Il trattamento con G-CSF o con GM-CSF sembrava essere associato con una proporzione di pazienti che sviluppavano infezioni o complicanze fatali più bassa (14% di pazienti trattati vs. 29% di pazienti non trattati [P < 0.030]). Nei pazienti con un nadir della conta di neutrofili < 0.1 x 10⁹ cellule/L, la proporzione era di 22% vs 46% (P < 0.035) e quelli con nadir ≥ 0.1 x 10⁹ cellule/L o maggiore erano il 7% vs 17% (P < 0.30).
Il 3% dei pazienti trattati e il 2% di pazienti non trattati aveva sviluppato sepsi (P < 0.80).
Non vi erano ovvie differenze nella durata della neutropenia o nella proporzione di pazienti che avevano sviluppato infezioni tra quelli che erano stati trattati con G-CSF o con GM-CSF.

Discussione
In questa revisione sistematica di case reports con valutazione di causalità, 125 farmaci sono stati certamente o probabilmente associati ad agranulocitosi. La durata del trattamento precedente alla diagnosi di agranulocitosi acuta varia da 2 a 60 giorni ed era > 1 mese per il 71% dei farmaci.
La proporzione di casi fatali riportata decresce tra il 1966 e il 2006. Il trattamento con G-CSF o con GM-CSF è sembrato essere associato con una più breve durata della neutropenia e con un ridotto tasso di infezioni complicate in pazienti che erano asintomatici alla diagnosi.
La revisione sistematica ha mostrato un livello 1 o un livello 2 di evidenza di causalità per molti farmaci che erano associati con un aumentato rischio di agranulocitosi in questi studi epidemiologici (Tabella).
La maggior parte dei farmaci per i quali è stata stimata una relazione definita o probabile con l’agranulocitosi non è stata oggetto di valutazione negli studi epidemiologici sulla agranulocitosi ^(3,5,8,9-14). Il rischio stimato per solo 20 dei 125 farmaci con livello di evidenza 1 o 2 è stato riportato negli studi osservazionali.
Per 31 farmaci addizionali, solo la classe terapeutica chimica (per esempio antibiotici beta-lattamici) è stata indagata e per i rimanenti 74 farmaci non erano disponibili informazioni dagli studi epidemiologici.
In assenza di dati clinici e epidemiologici, i case report ben documentati di reazioni avverse a farmaci sono una importante risorsa per identificare rari rischi da farmaci.
Uno studio sulla scoperta post-marketing di 18 importanti reazioni avverse a farmaco rivelò che 13 (72%) di queste reazioni erano inizialmente descritte nei case reports ⁽¹⁵⁾.
Molti degli 11 farmaci per i quali sono stati identificati più di 10 case reports definiti o probabili erano associati con un aumentato rischio di agranulocitosi negli studi epidemiologici, ma non sono stati trovati dati pertinenti negli studi epidemiologici per alcuni farmaci (per esempio, clozapina e rituximab). Comunque, nella metà dei case reports, il farmaco riportato causale era solo possibile, o anche improbabile, relativamente alla agranulocitosi.
E’ stato suggerito che la agranulocitosi causata da un meccanismo non immunologico potrebbe avere un inizio ritardato rispetto a quella causata da un meccanismo immuno-mediato ⁽¹⁶⁾. Comunque, fattori diversi dal meccanismo di malattia (per esempio, la frequenza di monitoraggio della conta dei globuli nei pazienti asintomatici), potrebbero anche aver influenzato la durata della esposizione al farmaco prima dell’inizio della malattia.
Studi precedenti sulla agranulocitosi indotta da farmaci non chemioterapici avevano riportato più alti tassi di casi fatali (dal 9% al 16%) ^(3,6), mentre studi più recenti indicano che il tasso di fatalità è diminuito approssimativamente al 5% ^(4,17,18).
I migliorati trattamenti di cure intensive, la disponibilità di un efficace spettro di antibiotici e l’accresciuta attenzione dei medici alla agranulocitosi indotta da farmaci con pronta sospensione dell’uso del farmaco sospetto, possono aver contribuito al miglioramento degli esiti nei pazienti con agranulocitosi. Il trattamento con fattori di crescita è stato riportato per aver ridotto la mortalità in pazienti con agranulocitosi da farmaci non chemioterapici ⁽¹⁹⁾.
Un piccolo trial prospettico randomizzato di trattamento con G-CSF versus trattamento senza fattori di crescita in 24 pazienti con agranulocitosi indotta da farmaci antitiroidei non ha mostrato un effetto statisticamente significativo ⁽²⁰⁾, possibilmente perché la dose di G-CSF ⁽²¹⁾ era insufficiente.
Un nadir di conta neutrofila < 0.1 x 10⁹ cellule/L è stato suggerito come criterio per una cattiva prognosi e una indicazione al trattamento con fattori di crescita in pazienti con agranulocitosi indotta da farmaci non chemioterapici ⁽¹⁷⁾.

E’ stato identificato un numero importante di farmaci non chemioterapici che in modo definito o probabile causano agranulocitosi e che non sono stati valutati in studi precedenti.
La proporzione di casi fatali è diminuita nelle ultime decadi. Il trattamento con fattori di crescita emopoietici sembrerebbe essere associato ad una più breve durata della agranulocitosi indotta da farmaci non chemioterapici e ad una riduzione del numero di infezioni e complicazioni fatali in pazienti che erano asintomatici alla presentazione.
Sono stati anche identificati 11 farmaci con più di 10 reports definiti o probabili, molti dei quali erano stati associati ad un più alto rischio di agranulocitosi in studi epidemiologici.
Le Aziende produttrici raccomandano il monitoraggio routinario della conta dei globuli per 9 di questi farmaci (carbimazolo, clozapina, dapsone, dipirone, dosi alte a lungo termine di penicillina G, procainamide, rituximab, sulfasalazina e ticlopidina) e il monitoraggio, in caso di infezioni, per metimazolo e propiltiouracile.
I pazienti che ricevono questi farmaci dovrebbero essere informati circa l’importanza di sintomi quali febbre, mal di gola o altre infezioni; inoltre la conta dei globuli si dovrebbe ottenere immediatamente, quando compaiono tali sintomi.