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Aggiustamento delle Dosi dei Farmaci in Pazienti con Malattia Renale Cronica

Munar MY, Singh H. Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician 2007; 75: 1487-96.

Viene di seguito riportato un ampio sunto, a cura della Dott.ssa Patrizia Iaccarino, di un articolo pubblicato sull’American Family Physician. Per chi volesse, l’articolo in estenso è disponibile nella sottostante sezione link.

È noto che l’insufficienza renale cronica (IRC) è in grado di influenzare l’eliminazione renale dei farmaci ed altri parametri farmacocinetici. Questo può comportare degli errori di dosaggio con possibile insorgenza di eventi avversi e/o di inefficacia terapeutica. I dosaggi dei farmaci escreti attraverso il rene dovrebbero quindi essere aggiustati basandosi sulla clearance della creatinina o sul tasso di filtrazione glomerulare. A tale scopo sono disponibili dei calcolatori elettronici o dei siti web che offrono questo servizio (es. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults. http://acp.pdaorder.com/pdaorder/-/605920537541/item?oec-catalog-item-id=1028).

Aggiustamento dei dosaggi

Dosi da carico in genere non necessitano di aggiustamenti in pazienti con IRC. Linee guida pubblicate suggeriscono dei metodi per il mantenimento di aggiustamenti di dosaggio: riduzione della dose, allungamento degli intervalli tra le dosi o entrambi ⁽¹⁾.

La riduzione della dose implica il ridurre ciascuna dose, mantenendo un normale intervallo tra le dosi. Questo approccio mantiene più costante le concentrazioni del farmaco, ma è associato con un più alto rischio di tossicità se l’intervallo tra le dosi è inadeguato a consentire la eliminazione del farmaco.
Dosi normali sono mantenute con il metodo di estendere gli intervalli per dare il tempo all’organismo di eliminare il farmaco prima della nuova dose.
L’allungamento dell’intervallo tra le dosi è associato ad un più basso rischio di tossicità, ma ad un più alto rischio di concentrazioni subterapeutiche di farmaco, specialmente verso la fine dell’intervallo tra le dosi.

Antipertensivi

Per il trattamento di un’ ipertensione non complicata i diuretici tiazidici sono farmaci di prima linea ⁽²⁾, ma non sono raccomandati se i livelli di creatinina sierica sono superiori a 2,5 mg/dL (220 µmol/L) o se la clerance della creatinina è inferiore a 30 mL/min ^(3,4). I diuretici dell’ansa sono più spesso usati per trattare l’ipertensione non complicata in pazienti con IRC ⁽²⁾. Sebbene l’aggiunta di antagonisti dell’aldosterone (es. spironolattone, eplerenone) abbia dimostrato di ridurre la mortalità in pazienti con scompenso cardiaco grave ^(5,6), i diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dell’aldosterone dovrebbero essere evitati in pazienti con IRC grave a causa dell’incremento dei livelli di kaliemia che accompagna in genere la disfunzione renale ^(7-9).
Gli ACE-inibitori ed i sartani rappresentano la prima scelta come agenti antipertensivi per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o 2 e proteinuria o malattia renale di recente insorgenza ⁽²⁾. Questi farmaci riducono la pressione arteriosa e la proteinuria, rallentano la progressione della malattia renale e provvedono a fornire, sul lungo termine, una protezione cardiovascolare. Gli ACE-inibitori ed i sartani determinano la dilatazione della arteriola afferente sia in pazienti con malattia renale cronica che in pazienti con normali livelli basali di creatinina sierica. Ciò può causare un calo acuto del GFR ≥ 15% del valore basale con aumento proporzionale della creatinina sierica nella prima settimana di terapia ^(10-12). Questo accade più comunemente in pazienti con scompenso cardiaco congestizio, in pazienti in terapia concomitante con diuretici o FANS e in pazienti che ricevono alte dosi di ACE-inibitori o sartani. Nella maggior parte dei pazienti gli ACE-inibitori ed i sartani possono essere continuati con sicurezza se l’aumento di creatinina sierica è inferiore al 30%. In genere i livelli tendono a tornare ai valori basali in 4-6 settimane. E’ pratica comune sospendere l’ ACE-inibitore ed il sartano quando i livelli di creatinina aumentano di più del 30% o se il potassio sierico è ≥ 5,6 mEq/L (5,6 mmol/L) ^(10-12). Per i loro effetti protettivi su cuore e reni nel lungo termine, a nessun paziente andrebbe negato un periodo di prova con un ACE-inibitore o un sartano, ma i dosaggi dovrebbero essere attentamente valutati e seguiti con un monitoraggio settimanale della funzionalità renale e del potassio finché i valori non ritornano ai livelli basali.
I beta bloccanti idrofili (es. atenololo, bisoprololo, nadololo, acebutololo) sono eliminati per via renale e sono necessari degli aggiustamenti di dose in pazienti con IRC (3). Tuttavia, metoprololo tartrato, metoprololo succinato, propranololo e labetalolo sono metabolizzati dal fegato e non richiedono aggiustamenti di dose, così come i calcio-antagonisti, la clonidina e gli alfa-bloccanti ⁽¹³⁾.

Farmaci ipoglicemizzanti

La metformina viene escreta per il 90-100% per via renale ⁽¹⁴⁾ quindi il suo uso non è raccomandato quando il livello di creatinina sierica è più alto di 1,5 mg/dL (130 μmol/L) nell’uomo o di 1,4 mg/dL (120 μmol/L) nella donna, in pazienti con più di 80 anni o in pazienti con insufficienza cardiaca cronica ⁽¹⁵⁾. La maggiore preoccupazione circa l’uso della metformina in pazienti con IRC è che altre condizioni di ipossiemia (come infarto miocardio acuto, infezioni gravi, malattie respiratorie ed epatiche) aumentino il rischio di acidosi lattica. I medici dovrebbero quindi cercare di utilizzare in maniera quanto più appropriata possibile questo farmaco, tenendo conto di queste controindicazioni. Secondo una revisione della Cochrane ⁽¹⁶⁾, l’acidosi lattica si verifica in circa 20.000 pazienti con diabete di tipo 2. Piuttosto che evitare completamente la metformina in pazienti con IRC, sarebbe ragionevole iniziare con dosaggi bassi ed aumentarli gradualmente, tenendo i pazienti sotto stretto controllo, in base alla loro risposta e tollerabilità. Una pratica più frequente è quella di sospendere temporaneamente la terapia con metformina in pazienti a rischio più alto di acidosi lattica, come ad esempio quelli con sepsi.
Le sulfaniluree (es. clorpropamide, gliburide) dovrebbero essere evitate in pazienti con IRC di stadio 3-5. L’emivita della clorpropamide è significativamente aumentata in questi pazienti, il che può causare una grave ipoglicemia. La gliburide ha un metabolita attivo che è escreto attraverso il rene e il cui accumulo può causare un’ipoglicemia prolungata in pazienti con IRC. La glipizide, invece, non ha metaboliti attivi ed è sicura in questi pazienti ⁽¹⁴⁾.

Farmaci antimicrobici

Molti farmaci antimicrobici sono escreti attraverso il rene e richiedono aggiustamenti in pazienti con IRC; tuttavia, alcuni farmaci comunemente usati non richiedono aggiustamenti ⁽¹⁷⁾.

Eccessivi livelli sierici di penicillina G iniettabile e di carbenicillina possono essere associati con tossicità neuromuscolare, mioclono, convulsioni o coma ⁽¹⁸⁾.
L’imipenem/cilastatina si può accumulare in pazienti con IRC, causando convulsioni se le dosi non vengono ridotte ⁽¹⁹⁾. Ai pazienti con IRC in fase avanzata si dovrebbe prescrivere un diverso carbapenemico, come il meropenem ⁽²⁰⁾.
Le tetracicline, ad eccezione della doxiciclina, hanno un effetto antianabolico in grado di peggiorare significativamente lo stato uremico in pazienti con malattia grave.
La nitrofurantoina ha un metabolita tossico che si può accumulare in pazienti con IRC, causando nevrite periferica ⁽²¹⁾. Gli aminoglicosidi dovrebbero essere evitati in pazienti con IRC quando possibile. Se usati, le dosi iniziali dovrebbero basarsi su di una accurata stima del GFR. La funzionalità renale e le concentrazioni di farmaco dovrebbero essere monitorate e i dosaggi aggiustati di conseguenza.

Farmaci analgesici

I pazienti con stadio 5 di malattia renale hanno più probabilità di sviluppare eventi avversi da uso di farmaci oppioidi. I metaboliti di meperidina, destropropossifene, morfina, tramadolo e codeina possono accumularsi in pazienti con IRC, causando effetti avversi neurologici e respiratori ^(22-24). Questi farmaci non sono raccomandati in pazienti con IRC allo stadio 4 o 5.
La riduzione del dosaggio di morfina e codeina del 50-75% è raccomandata in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/ min (0,83 mL/sec) ⁽²⁴⁾. Il tramadolo a rilascio prolungato dovrebbe essere evitato in pazienti con IRC. L’intervallo tra le dosi del tramadolo (a rilascio normale) dovrebbe essere portato a 12 ore in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min (0,5 mL/sec) ⁽²⁵⁾.
Il paracetamolo può essere tranquillamente usato in pazienti con calo della funzione renale.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS possono causare insufficienza renale acuta (IRA), sindrome nefrosica, IRC con o senza glomerulopatia, nefrite interstiziale e necrosi papillare ⁽²⁶⁾. Il loro uso è collegato ad un aumento del rischio di IRA di 3 volte più elevato rispetto al non uso ⁽²⁷⁾.
I FANS possono anche ridurre l’escrezione renale di potassio, con possibile insorgenza di iperkaliemia, e di sodio, con possibile insorgenza di edema periferico, aumento della pressione arteriosa e scompenso cardiaco.
I FANS possono ridurre l’efficacia del trattamento antipertensivo, specialmente di β-bloccanti, ACE-inibitori e sartani ^(28,29).
Sebbene gli inibitori della COX2 possono causare più rari eventi avversi gastrointestinali, gli effetti avversi renali sono simili a quelli dei FANS tradizionali ^(30-31).
I FANS a breve durata d’azione sono in genere sicuri se il paziente è ben idratato, ha una buona funzione renale e non è affetto da scompenso cardiaco, diabete o ipertensione ⁽³²⁾.
L’uso a lungo termine ed alti dosaggi giornalieri di inibitori della COX2 e di altri FANS dovrebbero, se possibile, essere evitati.
I pazienti ad alto rischio di malattia renale indotta da FANS dovrebbero controllare la creatininemia ogni 2-4 settimane per diverso tempo dall’inizio della terapia, perché l’insufficienza renale può verificarsi nelle fasi iniziali di terapia.

Altri farmaci

Sebbene le terapie a base di piante medicinali siano comunemente usate, alcune possono comportare dei rischi in pazienti con IRC.

L’iperico ed il ginkgo accelerano il metabolismo di molti farmaci, riducendone l’effetto farmacologico. Il ginkgo, inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento in pazienti che assumono aspirina, ibuprofene o warfarin.
Alcuni prodotti erboristici (es. alfalfa, dandelion, succo di noni) contengono quantità imprecisate di potassio, che possono causare iperkaliemia.
Alcuni prodotti possono contenere metalli pesanti nefrotossici o componenti vasocostrittori efedra-simili che possono causare ipertensione ^(33-35).
I rimedi erboristici cinesi che contengono acido aristolocico (comunemente usato nelle diete dimagranti) sono nefrotossici e possono causare un’IRC di stadio 5.

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Link:

American Family Physician. http://www.aafp.org/afp/20070515/1487.pdf

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