Farmaci antidiabetici: rischi in pazienti diabetici con insufficienza cardiaca

• i pazienti diabetici hanno un rischio maggiore di sviluppare insufficienza cardiaca e tale rischio relativo aumenta del 10-15% per ogni aumento di 1 unità di emoglobina glicata ^(1-4);
• l’insufficienza cardiaca è presente nel 25-40% di tutti i pazienti diabetici adulti ^(1,5-7);
• i pazienti con insufficienza cardiaca hanno outcome peggiori se sono diabetici ^(8,9);
• non si sa ancora quale sia il livello glicemico ottimale da raggiungere nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca ed è stato addirittura suggerito ⁽¹⁰⁾ che un controllo troppo stretto della glicemia (emoglobina glicata ≤ 7%) possa essere associata ad una sopravvivenza inferiore, indipendentemente dal farmaco impiegato per ottenerlo;
• nonostante siano ormai disponibili molti farmaci antidiabetici, è ancora in discussione il loro effetto sugli outcome nei pazienti affetti contemporaneamente da diabete ed insufficienza cardiaca ^(11-13).

• In base allo studio condotto da Murcia e coll. ⁽¹⁸⁾, i pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con insulina (n=168), rispetto ai controlli (n=328) trattati con dieta, sulfaniluree o metformina) presentano un aumento significativo della mortalità da qualsiasi causa [HR = 1.66 (1.20-2.31) ], di morbilità cardiovascolare (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o prescrizione di ACE-inibitori) e di mortalità da cause cardiovascolari [HR = 1.38 (1.06-1.80) ].
• In base allo studio condotto da Pocock e coll. ⁽¹⁶⁾, i pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con insulina (n=706), rispetto ai controlli (n=1454) trattati con dieta, sulfaniluree, metformina o tiazolidinedioni, presentano un aumento significativo della mortalità per qualsiasi causa [HR = 1.25 (1.03-1.51) ] e di morte per malattie cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca [HR = 1.55 (1.29-1.86) ].
• In base allo studio condotto da Smooke e coll. ⁽¹⁷⁾, i pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con insulina (n=43), rispetto ai controlli (n=89) trattati con dieta, sulfaniluree, metfomina o tiazolidinedioni) presentano un aumento significativo della mortalità da qualsiasi causa ad 1 anno [HR = 3.42 (1.40-8.37) ] ed a 2 anni [HR = 2.20 (0.96-5.03) ].
• Quello condotto da Masoudi e coll. ⁽¹²⁾ è uno studio di coorte retrospettivo su 16417 pazienti diabetici beneficiari dell’assistenza Medicare dimessi dall’ospedale con diagnosi di insufficienza cardiaca. Questo studio ha valutato gli effetti dell’insulina e, a differenza di quelli precedenti, non ha trovato alcuna associazione tra insulina e rischio di mortalità [HR = 0.96 (0.88-1.05) ] rispetto ai pazienti che ricevevano, sulfaniluree, metfomina, tiazolidinedioni, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi.

• In base allo studio condotto da Inzucchi e coll ⁽¹⁵⁾, i pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con metformina (n=406), rispetto ai controlli (n=2184) trattati con insulina, sulfaniluree, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi, non è stata trovata alcuna associazione ad alcun rischio di mortalità da qualsiasi causa ad 1 anno [HR = 0.92 (0.78-1.18) ] ed a 2 anni [HR = 2.20 (0.96-5.03) ].
• In base allo studio condotto da Masoudi e coll. ⁽¹²⁾, nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con metformina (n=1861), rispetto ai controlli (n=12069) trattati con insulina, sulfaniluree, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi,la mortalità per qualsiasi causa è significativamente inferiore [HR = 0.86 (0.78-0.97) ]. Inoltre nei pazienti (n=261) trattati con l’associazione metformina/tiazolidinedioni la mortalità per qualsiasi causa è significativamente inferiore [HR = 0.76 (0.58-0.99) ] rispetto ai controlli. Inoltre nessuna differenza viene osservata nel rischio di tutte le cause di ri-ospedalizzazione per i pazienti che hanno ricevuto metformina [HR = 0.94 (0.89-1.01) ] ed un rischio minore viene osservato nei pazienti trattati con l’associazione metformina più tiazolidinedioni [HR = 0.82 (0.69-0.96) ]. Infine un rischio inferiore viene osservato nei pazienti trattati con metformina per quel che riguarda la ri-ospedalizzazione per insufficienza cardiaca [HR = 0.92 (0.86-0.99) ].
• Lo studio condotto da Eurich e coll. ⁽¹³⁾ è un’analisi retrospettiva su record amministrativi che confronta la metformina da sola (n=208) o in associazione a sulfaniluree (n=852) verso la monoterapia con sulfaniluree (n=773) in pazienti con diagnosi recente di diabete con insufficienza cardiaca. In questo studio la mortalità per qualsiasi causarisulta inferiore nel gruppo trattato con la sola metformina sia ad 1 anno [HR = 0.66 (0.44-0.97) ] che a 2 anni e mezzo [HR = 0.70 (0.54-0.91) ] o con il trattamento combinato metformina/sulfaniluree sia ad 1 anno [HR = 0.54 (0.42-0.70) ] che a 2 anni e mezzo [HR = 0.61 (0.52-0.72) ]. In questo studio la metformina non risulta associata ad un aumentato rischio di acidosi lattica.

• In base allo studio condotto da Inzucchi e coll ⁽¹⁵⁾, nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con tiazolidinedioni (n=255), rispetto ai controlli (n=2184) trattati con insulina, sulfaniluree, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi, il rischio di mortalità per qualsiasi causa [HR = 1.04 (0.83-1.31) ]ad un anno non è differente. E’ presente tuttavia una tendenza verso un aumento del rischio di ri-ammissione in ospedale per insufficienza cardiaca per i pazienti trattati con tiazolidinedioni [HR = 1.15 (0.97-1.38) ].
• In base allo studio condotto da Masoudi e coll. ⁽¹²⁾, nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con tiazolidinedioni (n=2226), rispetto ai controlli (n=12069) trattati con insulina, sulfaniluree, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi,la mortalità per qualsiasi causa ad un anno è significativamente inferiore [HR = 0.87 (0.80-0.94) ]. Inoltre nei pazienti (n=261) trattati con tiazolidinedioni non c’è differenza nel rischio di ri-ospedalizzazione per qualsiasi causa [HR = 0.76 (0.58-0.99) ] rispetto ai controlli. Tuttavia questo studio mostra un piccolo aumento nel rischio di nuova ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nel gruppo trattato con tiazolidinedioni [HR = 1.06 (1.00-1.12) ].
• Lo studio condotto da Aguilar e coll. ⁽²⁰⁾ è un’analisi retrospettiva di pazienti ambulatoriali seguiti attraverso i centri medici dei Veteran Affairs. In questo studio i pazienti trattati con tiazolidinedioni (n=818), rispetto ai pazienti (n=4700) trattati con insulina, sulfaniluree, segretagoghi non sulfanilureici o inibitori della alfa-glucosidasi, non presentano differenze a due anni nella mortalità per qualsiasi causa [HR = 0.98 (0.81-1.17) ] o per ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca [HR = 1.00 (0.81-1.24) ]. Tuttavia fra i pazienti che non ricevevano insulina, i pazienti trattati con tiazolidinedioni (n=381) presentano un rischio maggiore di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto a coloro (n=2217) che non ricevevano farmaci sensibilizzanti all’insulina [HR = 1.62 (1.15-2.29) ].
• Lo studio condotto da Dargie e coll. ⁽¹⁹⁾ è uno studio randomizzato e controllato che ha valutato l’aggiunta di un tiazolidinedione, il rosiglitazone (n=111), o di placebo (n= 114) alla terapia già presente in pazienti con insufficienza cardiaca di grado I o II NYA. Dopo 52 settimane di terapia c’è stato, rispetto al placebo, un trend verso un aumento della mortalità per qualsiasi causa [HR = 1.50 (0.49-4.59) ], nel rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca [HR = 1.30 (0.35-4.82) ], nonché nel rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca [HR = 1.28 (0.51-3.21) ]

• In base allo studio condotto da Masoudi e coll. ⁽¹²⁾, nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca trattati con sulfaniluree (n=8145), rispetto ai controlli (n=8272) trattati con insulina, metformina, segretagoghi non sulfanilureici, inibitori della alfa-glucosidasi o tiazolidinedioni,la mortalità per qualsiasi causa ad un anno non è aumentata [HR = 0.99 (0.91-1.08) ]. Inoltre nei pazienti (n=261) trattati con l’associazione metformina/tiazolidinedioni la mortalità per qualsiasi causa è significativamente inferiore [HR = 0.76 (0.58-0.99) ] rispetto ai controlli. Inoltre nessuna differenza viene osservata nel rischio di tutte le cause di ri-ospedalizzazione per i pazienti che hanno ricevuto metformina [HR = 0.94 (0.89-1.01) ] ed un rischio inferiore viene osservato nei pazienti trattati con l’associazione metformina più tiazolidinedioni [HR = 0.82 (0.69-0.96) ]. Infine un rischio minore viene osservato nei pazienti trattati con metformina per quel che riguarda la ri-ospedalizzazione per insufficienza cardiaca [HR = 0.92 (0.86-0.99) ].

• Metformina. I risultati di questo studio suggeriscono che fra tutti gli antidiabetici oggi disponibili solo la metformina riduce la mortalità e non è associata a qualsivoglia rischio misurabile in pazienti con diabete ed insufficienza cardiaca. Inoltre, associando tutti i dati degli studi presentati, la metformina, in confronto a tutti gli altri trattamenti, riduce significativamente l’ospedalizzazione per qualsiasi causa ad un anno [HR = 0.85 (0.76-0.95) ]. A causa della possibile insorgenza di acidosi lattica, la metformina è stata controindicata per anni nei pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia nello studio di Eurich ⁽¹³⁾ non è stata osservata acidosi lattica e nel 2006 la FDA ha rimosso la controindicazione “insufficienza cardiaca” nella scheda tecnica della metformina, anche se ha lasciato un avvertimento relativo ⁽²¹⁾.
• Insulina. Sui 4 studi che sono stati analizzati, che sono quelli che hanno specificamente valutato l’uso del trattamento con insulina in pazienti con insufficienza cardiaca, ben 3 suggeriscono un aumento della mortalità. Tuttavia gli autori ritengono ⁽¹⁴⁾ che sia difficile trarre una conclusione certa in base a questi studi, per la loro etereogenicità che ne impedisce una meta-analisi formale, per la mancanza di analisi multivariate in due studi e per la mancanza di studi randomizzati e controllati.
• Tiazolidinedioni. Sono relativamente controindicati in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYA III e IV, poiché possono dar luogo a ritenzione idrica. I dati associati dei 4 studi che valutano l’effetto dei tiazolidinedioni sulla mortalità per qualsiasi causa suggeriscono che essi possono essere associati ad una riduzione della mortalità per qualsiasi causa [HR = 0.83 (0.71-0.97) ] rispetto agli altri trattamenti, sebbene esista una moderata eterogenicità fra questi studi. Gli stessi dati associati suggeriscono però che essi possono essere associati ad un aumentato rischio di ricovero per insufficienza cardiaca [HR = 1.13 (1.04-1.22) ].Questi dati sono in accordo con le evidenze che scaturiscono da trial clinici controllati e recentemente pubblicati ^(22-25) che hanno concordemente dimostrato che i tiazolidinedioni aumentano la ritenzione di fluidi ed il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca di pazienti con pre-esistenze insufficienza cardiaca. Infine, è recentemente insorto il sospetto che questi farmaci possano aumentare il rischio di infarto miocardico ^(26,27).
• Sulfaniluree. Solo 2 studi sono disponibili per cercare di valutarne l’effetto nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca, sebbene siano usate in tutti i gruppi di confronto. Di questi due studi, 1 ⁽¹⁸⁾ dimostra che in monoterapia sono associate a rischio ed 1 altro ⁽¹²⁾ esclude tale rischio. Una recente meta-analisi ⁽²⁸⁾ ha tuttavia dimostrato che questi farmaci non sono associati ad un aumento di eventi cardiovascolari.

Bibliografia

1. Kannel WB, et al. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; 34: 29-34.
2. Nichols GA, et al. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001; 24: 1614-9.
3. Iribarren C, et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001; 103: 2668-73.
4. Nichols GA, et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care 2004; 27: 1879-84.
5. Nichols GA, et al. The incidence of congestive heart failure associated with antidiabetic therapies. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 51-7.
6. Bell DS. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2433-41.
7. Reis SE, et al. Treatment of patients admitted to the hospital with congestive heart failure: specialty-related disparities in practicepatterns and outcomes. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 733-8.
8. DeGroote P, et al. Impact of diabetes mellitus on long-term survival in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2004; 25: 656-62.
9. Ezekowitz J, et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1587-92.
10. Eshaghian S, et al. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure. Am Heart J 2006; 151: 91
11. Masoudi FA, Inzucchi SE. Diabetes mellitus and heart failure: epidemiology, mechanisms, and pharmacotherapy. Am J Cardiol 2007; 99(4A): 113B-32B.
12. Masoudi FA, et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005; 111: 583-90.
13. Eurich DT, et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28: 2345-51.
14. Eurich DT, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007; 335: 497-506.
15. Inzucchi SE, et al. Insulin-sensitizing antihyperglycemic drugs and mortality after acute myocardial infarction- Insights from the National Heart Care Project. Diabetes Care 2005; 28: 1680-9.
16. Pocock SJ, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006; 27: 65-75.
17. Smooke S, et al. Insulin-treated diabetes is associated with a market increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2005; 149: 168-74.
18. Murcia AM, et al. Impact of diabetes on mortality in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction. Arch Int Med 2004; 164: 2273-9.
19. Dargie HJ, et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association Functional Class I or II Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1696-1704.
20. Aquilar D, et al. The impact of thiazolidinedione use on outcomes in ambulatory patients with diabetes mellitus and heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 32-6.
21. Food and Drug Administration. Product label approval: metformin. 2006. www.fda.gov/cder/foi/label/2006/020357s030,021202s015lbl.pdf.
22. Kahn SE, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
23. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macro vascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (prospective pioglitazone clinical trial in macro vascular events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.
24. Gerstein HC, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-105.
25. Home PD, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes—an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38.
26. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71.
27. Yki-Jarvinen H. The PROactive study: some answers, many questions. Lancet 2005; 366: 1241-2.
28. Simpson SH et al. Dose response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study. CMAJ 2006; 174: 169-74.

Link utili:

• Rosiglitazone e rischio di riduzione di densità ossea: una sintesi delle evidenze
• Evitare la prescrizione di glitazoni, da soli o in associazione, in pazienti diabetici. Un’opinione della rivista Prescrire (2007; 16: 173)
• Rosiglitazone e rischio di infarto del miocardio: una sintesi delle ultime evidenze
• Gli effetti del Rosiglitazone: legittima preoccupazione o montatura giornalistica?
• Rosiglitazone: reazioni avverse a livello cardiaco. Avviso del Ministero della Salute Canadese per gli operatori sanitari (1 giugno 2007).
• Rosiglitazone assunto per periodi prolungati da donne diabetiche: aumentata incidenza di fratture. Avviso del Ministero della Salute Canadese (23 febbraio 2007).
• ADRAC. Reazioni avverse da pioglitazone e rosiglitazone.
• CADRN. Rosiglitazone e pioglitazone: aggiornamento sulle reazioni avverse cardiovascolari ed epatiche
• Glitazoni e rischi epatici e cardiaci
• Reazioni epatiche, cardiache ed ematologiche da rosiglitazone
• Uso dei tiazolidindioni: i suggerimenti dell’American Heart Association e dell’American Diabetes Association

---

Torna all'elenco dei corsi disponibili