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Amiodarone: una revisione degli eventi avversi e delle interazioni sulla base di una “evidence-based” review.

(Alessandra Russo ed Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

L’amiodarone è stato sviluppato negli anni ‘60 come farmaco antianginoso, ma casualmente in Europa, usandolo, ci si accorse che era efficace come antiaritmico. Negli anni ’70 i cardiologi argentini iniziarono ad usarlo per trattare le aritmie resistenti (1). Nel 1985 la FDA l’ha approvato per il trattamento delle aritmie tachiventricolari pericolose per la vita, quando altri farmaci risultano inefficaci o poco tollerati (2,3). Da allora questo farmaco è uno degli antiaritmici più prescritti, nonostante i suoi problemi di sicurezza (4).
Recentemente è stata pubblicata su JAMA (5) una revisione sistematica, usando MEDLINE. In questa revisione sono stati inclusi tutti i trial clinici randomizzati e controllati, le metanalisi e gli altri studi di pertinenza clinica allo scopo di valutarne l’uso ottimale per vari tipi di aritmie.
Gli autori, sulla base di questa analisi, hanno concluso che:

  1. l’utilizzo dell’amiodarone in profilassi deve essere limitato al periodo peri-operatorio cardiochirurgico;
  2. il farmaco può essere utilizzato con sicurezza nella disfunzione ventricolare sinistra e nella insufficienza cardiaca congestizia;
  3. è utile in acuto sia in caso di arresto cardiaco che in caso di tachicardia ventricolare stabile;
  4. è un sicuro e valido farmaco aggiuntivo nella cardiopatia ischemica;
  5. è efficace in associazione ai beta-bloccanti in “electrical storm” (tempesta elettrica);
  6. è appropriato come farmaco di prima linea solo nei pazienti sintomatici con disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia, dove però il rapporto rischio/beneficio del suo impiego debba essere confrontato con le altre strategie alternative disponibili per trattare la fibrillazione atriale (controllo della frequenza associata ad anticoagulanti, ablazione);
  7. nel flutter atriale e nella tachicardia sopraventricolare parossistica è preferibile l’ablazione con catetere e l’amiodarone ha scarsa o nulla efficacia.

Eventi avversi
Questa review ha però anche analizzato i rischi della terapia e stabilito l’incidenza degli eventi avversi.

I possibili eventi avversi includono:

Si possono verificare effetti avversi neuropsichiatrici, soprattutto tremore e atassia (3-35%, in base alla dose e alla durata della terapia). La neuropatia periferica è rara (0,3% in 1 anno), ma può essere di grado severo richiedendo una riduzione della dose o interruzione della terapia. Sono stati riportati anche insonnia, disturbi della memoria e delirio (6-23).
Dal momento che l’ipertiroidismo può esacerbare la fibrillazione atriale o precipitare la tachiaritmia ventricolare, l’amiodarone deve essere sospeso nei pazienti con ipertiroidismo.
Sono stati riportati anche casi di fibrosi polmonare, cirrosi e bradicardia che porta ad arresto cardiaco (7,14-16).
I fattori di rischio per fibrosi polmonare comprendono una preesistente patologia polmonare, dosi di amiodarone > 400 mg/die, dosi cumulative, recenti problemi polmonari (17).
E’ indispensabile effettuare un follow-up per rilevare, limitare e/o contrastare gli effetti avversi.

Monitoraggio e raccomandazioni

Apparato cardiovascolare
 Bisogna effettuare un elettrocardiogramma basale e durante la dose di carico, il follow-up deve essere fatto annualmente. Qualora si verificassero prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta oppure alterazione sintomatica del sistema di conduzione o del nodo seno atriale, bisogna ridurre la dose di amiodarone o sospendere il trattamento.

Cute
Di base bisogna effettuare un esame obiettivo e, in base all’insorgenza di segni e sintomi, se necessario, eseguire un follow-up. Potrebbe insorgere fotosensibilità alla luce ultravioletta, pertanto si raccomanda di evitare la luce del sole e di utilizzare una crema solare protettiva. Qualora la cute diventasse di colore blu-grigio, bisogna ridurre la dose di amiodarone o sospendere il trattamento.

Sistema endocrino
All’inizio della terapia è necessario effettuare i test di funzionalità tiroidea e il follow-up ogni 6 mesi. Qualora insorgesse ipertiroidismo, bisogna sospendere il trattamento e consultare un endocrinologo, mentre qualora si trattasse di ipotiroidismo, iniziare un trattamento con levotiroxina.

Fegato
All’inizio della terapia è necessario effettuare i test di funzionalità epatica (ALT o AST) e il follow-up ogni 6 mesi. Qualora i valori di AST o ALT aumentassero ≥ 2 volte il limite superiore del range di riferimento, bisogna ridurre la dose di amiodarone o sospendere il trattamento.

Sistema nervoso
Di base bisogna effettuare un esame obiettivo e, in base all’insorgenza di segni e sintomi, se necessario, eseguire un follow-up. Qualora comparissero sintomi o segni neurologici, bisogna ridurre la dose di amiodarone o sospendere il trattamento.

Occhi
Di base bisogna effettuare un esame oculare e, in base all’insorgenza di segni e sintomi, se necessario, eseguire un follow-up. Qualora si formino microdepositi corneali, è possibile continuare la terapia, se invece insorge neuropatia ottica, bisogna sospendere il trattamento.  

Apparato respiratorio
Di base bisogna effettuare i test di funzionalità polmonare e, in base all’insorgenza di segni e sintomi, se necessario, eseguire un follow-up. Inoltre è bene eseguire un Rx del torace all’inizio della terapia e poi annualmente. Qualora si verificasse tossicità polmonare (tosse, febbre, dispnea), bisogna sospendere immediatamente il trattamento con amiodarone e prendere in considerazione un trattamento con corticosteroidi.

Box 1: Consigli pratici per medici e pazienti

Interazioni
L’amiodarone interagisce con molti farmaci (24), in particolare potenzia l’azione del warfarin (9), pertanto quando si inizia una terapia con amiodarone in un paziente già in trattamento con warfarin, bisogna ridurre la dose di warfarin e monitorare strettamente l’INR per diversi mesi.
E’ frequente anche l’aumento dei livelli di digossina, pertanto si raccomanda di ridurne la dose (50%) e monitorarne strettamente i livelli serici.
L’amiodarone può causare depressione del nodo del seno o atrioventricolare, soprattutto quando associato a beta-bloccanti o calcio-antagonisti.
Nella tabella sotto riportata sono elencate le possibili interazioni farmacologiche dell’amiodarone.

Tabella. Interazioni fra amiodarone e altri farmaci (7,17,25-27)

Farmaco

Effetto (raccomandazioni)

Antifungini azolici

Prolungamento del QTc

Beta-bloccanti

Bradicardia sinusale o blocco atrioventricolare

Calcio-antagonisti non diidropiridinici

Bradicardia sinusale o blocco atrioventricolare

Chinidina

Aumento dei livelli di chinidina
(ridurre la dose di chinidina del 33%)
Prolungamento del QTc

Ciclosporina

Aumento dei livelli di ciclosporina
(monitorare i livelli)

Cimetidina

Aumento dei livelli di amiodarone

Clonazepam

Aumento dell’effetto del clonazepam

Colestiramina

Riduzione dei livelli di amiodarone

Digossina

Aumento dei livelli di digossina
(ridurre la dose di digossina del 50%; monitorare i livelli)

Fentanil

Bradicardia, arresto del seno e ipotensione

Flecainide

Aumento dei livelli di flecainide
(ridurre la dose di flecainide del 25%)

Fluorochinoloni

Prolungamento del QTc
(l’uso di sparfloxacina è controindicato)

Inibitori delle proteasi

Aumento dei livelli e della tossicità da amiodarone

Iperico

Riduzione dei livelli di amiodarone

Lidocaina

Aumento dei livelli serici e della tossicità da lidocaina

Macrolidi

Prolungamento del QTc

Procainamide

Aumento dei livelli di procainamide
(ridurre la dose di procainamide del 33%)

Rifampina

Riduzione dei livelli di amiodarone

Statine (lovastatina e simvastatina)

Aumento del rischio di rabdomiolisi o miopatia

Teofillina

Aumento dei livelli di teofillina

Warfarin

Potenziamento dell’effetto
(ridurre la dose di warfarin del 25-33%; monitorare INR)

Bibliografia

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