Bifosfonati: profilo di sicurezza

(Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

I bifosfonati sono i farmaci più prescritti per il trattamento dell’osteoporosi. Sebbene le evidenze supportino un buon profilo di sicurezza di questi farmaci, al loro impiego sono stati associati numerosi problemi di tollerabilità.
Una recente review ⁽¹⁾ fornisce un riepilogo dei problemi di sicurezza e tollerabilità associati a bifosfonati contenenti azoto utilizzati per via orale ed endovenosa nel trattamento di pazienti con osteoporosi post-menopausale. In essa è stata condotta, tramite PubMed, una prima ricerca in letteratura (2004), successivamente aggiornata (marzo 2005). Sono stati inclusi soltanto gli articoli scritti in lingua inglese. Altri articoli sono stati reperiti nelle citazioni presenti negli articoli identificati nella ricerca su PubMed. Sono stati visitati anche siti web e sono stati inclusi anche dati provenienti da abstract pubblicati.

Tollerabilità del tratto gastrointestinale superiore
L’alendronato, disponibile in formulazione orale come farmaco da prescrizione da settembre 1995, è il bifosfonato di cui si hanno maggiori informazioni sull’efficacia e la sicurezza. Un’analisi dettagliata dei dati post-marketing relativi all’assunzione giornaliera di alendronato, a partire da settembre 1995 fino a marzo 1996, ha rilevato una serie di casi di eventi avversi a livello esofageo, associati a questo farmaco ⁽²⁾.
In quel periodo, circa 475.000 pazienti avevano ricevuto una prescrizione di alendronato. Di questi pazienti, 1213 hanno riportato l’insorgenza di eventi avversi, di cui 199 a livello esofageo (51 casi con un evento grave o severo come ulcera esofagea, esofagite o esofagite erosiva). L’endoscopia eseguita su 36 pazienti ha evidenziato che l’esofagite era compatibile con una causa chimica e nella maggior parte dei casi l’interruzione della terapia con alendronato, oltre al trattamento per l’irritazione esofagea, è stata associata a guarigione.
Sembra che il 61% (17/28) dei pazienti con complicanze esofagee non aderisse alle istruzioni soprattutto per quanto riguarda la quantità di acqua assunta con la compressa oppure la posizione eretta. In seguito a tale studio post-marketing, nelle istruzioni è stato specificato che il farmaco dovesse essere assunto quando il paziente si alzava e tale istruzione è stata applicata anche agli altri bifosfonati (risedronato e ibandronato).
Infatti, se il farmaco non viene assunto in modo appropriato (senza acqua e coricandosi), la compressa può restare a contatto con la mucosa esofagea per un periodo prolungato, come si verifica nei casi di ridotta motilità esofagea, possibilmente causando irritazione esofagea.
Sebbene durante la terapia con bifosfonati l’incidenza di eventi avversi a livello del tratto gastrointestinale superiore (TGS) sia elevata, bisogna tenere a mente che è elevata la prevalenza dei disturbi del TGS fra le donne anziane ⁽³⁾.

Nel Fracture Intervention Trial, le donne sono state randomizzate a placebo o ad alendronato alla dose di 5 mg/die che dopo 2 anni aumentava a 10 mg/die ⁽⁴⁾.
L’incidenza globale di eventi avversi a livello del TGS era 46,2% e 47,5%, rispettivamente per placebo e alendronato, e in particolare a livello esofageo era 9,4% e 10%.
Anche fra i pazienti a più alto rischio di eventi avversi del TGS (ad esempio pazienti con ≥75 anni con una storia di malattia del TGS o in trattamento con FANS), la terapia con alendronato non era associata ad aumento statisticamente significativo di eventi avversi del TGS rispetto a placebo.
Inoltre, dal momento che è importante per i pazienti conoscere prima i possibili effetti avversi associati alla loro terapia, possono essere più sensibili ad eventi del TGS, la cui incidenza potrebbe essere esagerata.
Taggart e coll.⁽⁵⁾ hanno analizzato i dati sulla sicurezza provenienti da 9 RCT sull’uso giornaliero di risedronato nel trattamento dell’osteoporosi (postmenopausale e indotto da glucocorticoidi negli uomini e nelle donne) in circa 10.000 pazienti. Proprio per l’associazione fra eventi avversi del TGS e alcuni bifosfonati, i trial sul risedronato ponevano particolare attenzione a tali eventi, includendo analisi endoscopiche dove ritenute necessarie.
Anche se già in partenza il 61% dei pazienti aveva una storia di malattie del tratto gastrointestinale e il 38,7% aveva una malattia gastrointestinale attiva, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato eventi avversi del TGS era quasi identico fra i due gruppi (risedronato: 29,8%; placebo: 29,6%). L’uso di FANS non era associato ad aumentata incidenza di eventi avversi del TGS rispetto al gruppo trattato con placebo.
In questi 9 trial clinici, l’endoscopia era stata effettuata in 349 pazienti, 167 trattati con placebo e 182 con risedronato. La maggior parte di questi pazienti aveva una storia di malattia gastrointestinale e/o uso di FANS e non c’erano differenze significative fra gruppi trattati con placebo e gruppi trattati con risedronato in termini di infiammazione, erosione o ulcere dell’esofago, dello stomaco e del duodeno ⁽⁵⁾.
In due studi condotti su pazienti che ricevevano un trattamento a breve termine con alendronato o risedronato, l’esame endoscopico evidenziava bassi livelli di erosione e ulcere del TGS ^(6,7).
Uno di questi studi ⁽⁶⁾ ha utilizzato sia placebo sia placebo + aspirina come confronti e i risultati a livello esofagei erano sovrapponibili fra tutti i gruppi. Tuttavia alendronato e risedronato erano associati ad erosioni gastriche ed esofagee minori rispetto ad aspirina (p <0,001).
Il secondo studio ⁽⁷⁾, che non era verso placebo, ha riportato un’incidenza significativamente inferiore di erosioni del TGS in seguito ad uso giornaliero con alendronato rispetto al risedronato, anche se i risultati dell’endoscopia esofagea e duodenale erano simili.
Evidenze a supporto di un buon profilo di tollerabilità gastrointestinale dei bifosfonati provengono dallo studio FACT (Fosamax Actonel Comparison Trial) ⁽⁸⁾, che confrontava l’alendronato una volta la settimana con risedronato una volta la settimana. In tale studio, il 41% dei pazienti ha ricevuto in concomitanza FANS e il 25% aveva una storia precedente di disturbi del TGS. Entrambi i trattamenti erano ben tollerati, senza differenze significative negli eventi avversi del TGS (22,5% per alendronato e 20,1% per risedronato) o nel numero di pazienti che hanno interrotto la terapia a causa dell’insorgenza di questi eventi avversi (2,5% per alendronato e 3% per risedronato).
Tuttavia un altro studio ⁽⁹⁾ ha riportato che il rischio relativo di sviluppare disturbi del TGS con alendronato e FANS in concomitanza era 1,7 volte (IC 95% 1,1-2,6) maggiore rispetto al rischio associato ad alendronato da solo. In realtà c’erano alcune evidenze che l’alendronato e il naprossene, assunti insieme, avessero un effetto ulcerogeno sinergico ⁽¹⁰⁾.
Tale effetto può creare problemi, in quanto l’uso concomitante di questi due farmaci è frequente negli anziani, come osservato in pazienti inclusi in trial clinici sull’osteoporosi ^(8-11).

Nel tentativo di migliorare la persistenza del trattamento con bifosfonati, gli intervalli di somministrazione sono stati estesi da giornaliero a settimanale a mensile.
I risultati di un trial che ha confrontato l’alendronato 10 mg/die per via orale con 35 mg due volte la settimana e 70 mg 1 volta la settimana ha evidenziato che ci sono meno eventi avversi gravi del TGS nel gruppo trattato settimanalmente; tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa ⁽¹²⁾.
Uno studio di 2 anni ⁽¹³⁾ che confrontava l’uso giornaliero e settimanale di risedronato non ha riscontrato differenze statisticamente significative nell’incidenza di eventi avversi del TGS.
Lo studio MOBILE (Monthly Oral Ibandronate In Ladies) ⁽¹⁴⁾ ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’ibandronato (2,5 mg/die) con tre diverse dosi orali mensili in donne in post-menopausa. Nei 2 anni, gli eventi avversi del TGS si sono verificati nel 22,8%, 19,9%, 25,8% e 22,5% rispettivamente nei pazienti trattati con ibandronato a dosi giornaliere, 50 mg/50 mg (a giorni consecutivi), 100 mg e 150 mg mensilmente.
Riassumendo, l’incidenza di eventi avversi del TGS nei trial clinici di solito è simile nel gruppo trattato con placebo e in quello con il farmaco. Ci sono evidenze di disturbi del TGS con bifosfonati, oltre ad un potenziale meccanismo che può spiegare tali eventi.

Tossicità renale
La terapia endovenosa con bifosfonati rappresenta l’attuale trattamento standard dell’ipercalcemia neoplastica e per la prevenzione delle metastasi ossee in pazienti con neoplasia avanzata e ad alto rischio di metastasi ossee ⁽¹⁵⁾. In tali pazienti i bifosfonati della precedente generazione (etidronato e clodronato) ⁽¹⁶⁾, che richiedono dosaggi più elevati, e l’acido zoledronico (di ultima generazione) ⁽¹⁷⁾ sono stati associati ad insufficienza renale acuta. Due trial a lungo termine sull’impiego di acido zoledronico in pazienti affetti da neoplasia hanno riportato tossicità renale con un’infusione di acido zoledronico 8 mg ogni 3 settimane; a causa di questi problemi di sicurezza, i pazienti che stanno ricevendo tale dose sono passati ad una dose di 4 mg che sembra avere un maggiore sicurezza renale ^(18,19). In un trial che ha coinvolto donne in post-menopausa con bassa densità minerale ossea, non sembra che l’acido zoledronico somministrato ogni 4 mesi (0,25mg, 0,5mg e 1mg), due volte l’anno (2 mg) e annualmente (4 mg) alteri la funzionalità renale ⁽²⁰⁾.

Sindrome simil-influenzale
Il termine “sindrome simil-influenzale” comprende sintomi come affaticamento, febbre, brividi, mialgia e artralgia e spesso si riferisce ad una “reazione di fase acuta”. Tali sintomi di solito si associano a bifosfonati somministrati per via endovenosa ^(20,21), tuttavia si verificano anche con quelli assunti per via orale ^(14,22,23). Questi sintomi sono transitori, autolimitanti e di solito durano 1-3 giorni ⁽²⁴⁾.
Normalmente i sintomi non si ripresentano alla successiva somministrazione. Il meccanismo alla base delle reazioni di fase acuta associate a bifosfonati contenenti azoto sembra correlato all’inibizione della via del mevalonato, in cui il bifosfonato induce una produzione rapida e copiosa delle citochine proinfiammatorie TNF-alfa e interleuchina-6 dalle cellule T-gamma, delta ^(25,26).
E’ stato riscontrato che la precedente somministrazione di una statina previene la sovraproduzione di queste citochine, pertanto potrebbe aiutare ad alleviare le reazioni di fase acuta/sindrome simil-influenzale in pazienti trattati con bifosfonati contenenti azoto ^(25,26).

Osteonecrosi della mascella
La patologia dell’osteonecrosi (o necrosi avascolare) è scarsamente compresa, ma è caratterizzata dalla morte dell’osso, che determina un collasso nella struttura architettonica delle ossa, perdita della funzionalità e dolore osseo ⁽²⁷⁾. La causa più frequente di osteonecrosi è rappresentata dal trauma, ma è associata anche a uso di corticosteroidi, radioterapia, chemioterapia, lupus eritematoso sistemico e alcolismo.
L’osteonecrosi è responsabile di > 10% delle 500.000 sostituzioni articolari totali effettuate annualmente negli Stati Uniti e colpisce soprattutto gli uomini di età compresa fra 30 e 60 anni ⁽²⁷⁾.
Casi di osteonecrosi della mascella sono stati riportati per la prima volta in pazienti che ricevevano chemioterapia e pamidronato o acido zoledronico per via endovenosa da solo o in modo sequenziale ⁽²⁸⁾. Tuttavia questi eventi clinici sono sostanzialmente diversi dalla necrosi avascolare dell’anca, poichè di solito si presentano come lesioni aperte della mucosa orale con esposizione dell’osso e frequenti infezioni. Sebbene la maggior parte dei casi si verifichi in pazienti trattati con dosi massicce di bifosfonati per via endovenosa, un piccolo numero di pazienti affetti da cancro ed osteoporosi che hanno utilizzato alendronato e risedronato per via orale hanno presentato problemi simili come analizzato da Migliorati e coll. ⁽²⁹⁾.
In un’analisi sulla sicurezza post-marketing effettuata dall’Office of Drug Safety ⁽³⁰⁾, osteonecrosi della mascella è stata riportata in 12 pazienti trattati con alendronato per via orale e in 1 paziente che stava assumendo risedronato per via orale.
Nel 2005, l’FDA ha aggiunto una precauzione al foglietto illustrativo di tutti i bifosfonati, come riportato di seguito: “I pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante terapia con bifosfonati devono essere valutati da uno specialista. Gli interventi a livello dentario possono esacerbare la patologia. Nei pazienti che necessitano di procedure dentarie, non ci sono dati disponibili che suggeriscono se sospendere il trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mascella”.

Sicurezza a lungo termine e mortalità
La sicurezza a lungo termine dei bifosfonati contenenti azoto in pazienti con osteoporosi post-menopausale sembra essere buona, in base ad un decennio di esperienza con alendronato ^(31,32).
Sono state sollevate preoccupazioni relative all’eccessiva soppressione del turnover osseo e viene postulato che ciò può portare ad aumento della suscettibilità e ritardo della guarigione delle fratture non vertebrali.
A tal proposito viene riportato il caso di 9 uomini e donne trattati con alendronato per 3-8 anni e che hanno avuto fratture spontanee non vertebrali ⁽³³⁾; tuttavia in 2 di questi pazienti, l’uso dei corticosteroidi ha complicato il quadro clinico.
L’esame bioptico delle ossa ha mostrato una severa soppressione del turnover osseo. Sebbene la durata del follow-up non fosse specificata, nessuna frattura nuova è stata riportata in seguito ad interruzione della terapia con alendronato. Anche se la severa soppressione del turnover osseo sembra essere rara, i medici dovrebbero essere consapevoli di questo possibile effetto avverso, soprattutto in presenza di patologie e/o farmaci concomitanti come i corticosteroidi.
Infine, uno studio retrospettivo condotto su circa 8.000 pazienti in 3 trial clinici sul risedronato non ha evidenziato nessuna differenza complessiva nella mortalità associata a trattamento con risedronato rispetto al placebo sia da cause cardiovascolari e neoplastiche ⁽³⁴⁾.
C’era una mortalità superiore da cancro al polmone nei pazienti trattati con risedronato 2,5 mg rispetto al placebo o al risedronato 5 mg, ma ciò è stato attribuito alla casualità o ad un bias di follow-up, in quanto i pazienti trattati con 5 mg non avevano un aumento dell’incidenza di cancro al polmone.