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Reazioni avverse a farmaci in pediatria

(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Le reazioni avverse a farmaci (ADR) di grave entità rappresentano una rilevante causa di patologie e mortalità nei bambini. Tuttavia, alcuni limiti degli attuali sistemi di raccolta dei segnali di ADR, come la carenza di dati circa efficacia e sicurezza dei farmaci, nei pazienti pediatrici soprattutto, non permettono di migliorare tale situazione.
Gli autori dello studio sotto riassunto ⁽¹⁾, partendo da considerazioni generali relative all’uso dei farmaci in età pediatrica (carente profilo di sicurezza ed efficacia del cospicuo e crescente consumo dei farmaci da parte dei bambini, underreporting delle ADR e scarse informazioni riguardo la sicurezza dei farmaci in pediatria), hanno condotto un’ analisi retrospettiva dei dati presenti nel database delle segnalazioni delle ADR pediatriche dell’Health Canada, per tentare di fornire una migliore stima della dimensione del problema.

Il ricorso alla terapia farmacologica diventa sempre più parte integrante nel trattamento delle malattie pediatriche ⁽²⁾. Viene largamente prescritta ai bambini una grande varietà di farmaci, molti dei quali usati fuori dal range di età e dall’indicazione per cui sono approvati, malgrado per meno del 25% dei farmaci commercializzati può esserne assicurata la sicurezza e l’efficacia d’uso ⁽³⁾. Annualmente, in Canada, una grande percentuale (più del 50%) di prescrizioni di farmaci interessa la popolazione infantile e i dati statistici ufficiali ⁽⁴⁾ indicano che in Canada, nell’anno 2001, la popolazione pediatrica, compresa tra 0 e 18 anni di età, ha rappresentato circa il 25% della popolazione generale (circa 7.67 milioni di bambini).
Da uno studio condotto in 5 ospedali europei risulta che il 50% di tutte le prescrizioni riguarda farmaci non autorizzati per uso pediatrico o utilizzati al di fuori dell’indicazione ⁽⁵⁾.
I trial premarketing spesso non includono i bambini, dal momento che questi sono a rischio di particolari ADR e per essi ne aumenta in generale anche la frequenza di insorgenza, rispetto la popolazione generale ^(5,6-8). I fattori che determinano l’aumento di tale rischio sono difficilmente identificabili; uno di questi è l’incapacità per molti bambini di comprendere e riferire le loro risposte ai farmaci e di descrivere eventuali eventi avversi ⁽⁸⁾.
In letteratura vengono riportati solo pochi report che affrontano il problema rappresentato dalle reazioni avverse in pediatria ^(9-11) e la situazione è aggravata dal fatto che le ADR in generale vengono riferite solo in scarsa percentuale, infatti, verosimilmente non ne è riportato il 95% ⁽¹²⁾.
Da una recente review sistematica e da una meta analisi sull’incidenza di ADR in pazienti pediatrici ospedalizzati e non, risulta che le ADR si manifestano in più alta percentuale (9.53%; range 4.37-16.78%) tra i pazienti ospedalizzati, rispetto ai non ospedalizzati (1.46%), e che i ricoveri nei reparti di pediatria dovuti ad ADR rappresentano il 2.09% del totale (il 39.3% delle quali tanto gravi da essere un pericolo per la vita) ⁽¹³⁾.
Tali dati sono confermati da uno studio prospettico ⁽¹⁴⁾ condotto in un ospedale regionale francese dal quale risulta che l’1.53% dei ricoveri è dovuto ad ADR e che il 2.64% dei pazienti sviluppa ADR in ospedale.
Altri autori ⁽¹⁵⁾, di una review retrospettiva, che calcolano un’incidenza di ADR dello 0.85% tra 313 pazienti pediatrici ricoverati in un ospedale americano, suggeriscono che tale dato sia sottostimato a causa delle scarse segnalazioni.
Una review retrospettiva condotta su 10 casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) ⁽¹⁶⁾, occorsa in pazienti trattati presso strutture mediche in Canada, tra il gennaio 1995 ed il dicembre 2000, riferisce che solo il 4% di tali casi è riportato al Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP).
Durante il corso dell’anno 2000, il CADRMP ha ricevuto 7361 report di sospette ADR, delle quali 351 (il 4.8%) pediatriche ⁽¹⁷⁾.
Inoltre, la qualità e la descrizione dei dati raccolti dall’Health Canada presentano notevoli limiti, ad esempio in quasi tutti i report mancano informazioni complete riguardo la dose assunta, il dosaggio della forma farmaceutica o la frequenza della somministrazione, come anche informazioni sulla relazione temporale tra tempo di somministrazione del farmaco e tempo di insorgenza della reazione.
Questo trova conferma nella considerazione che fra i report pediatrici, ricevuti durante il 2005 dall’Health Canada, solo il 27% (12 su 44) è risultato completo e, tuttavia, anche in questi casi può risultare difficile stabilire una relazione di causalità del farmaco nella reazione, cosi come, ad esempio, nel caso in cui gli effetti avversi del farmaco siano identici agli effetti della stessa malattia per la quale sono utilizzati.
Ad esempio, è un’ipotesi comunemente accettata riguardo gli SSRI e l’ideazione al suicidio che l’acatisia ⁽¹⁸⁾, i disturbi dell’emotività ^(19,20) o la mania ⁽²¹⁾ farmaco-indotti possano portare molti pazienti, soprattutto quelli più sensibili, verso il pensiero suicida ed a commettere di conseguenza l’atto. Tuttavia, quantificare la reale responsabilità del farmaco nell’evento è difficile sia per il piccolo numero di pazienti per i quali sono disponibili i dati sia per la sovrapposizione dell’ideazione al suicidio causata dalla malattia stessa e quella farmaco-indotta.

Lo studio
Nel gennaio 2004, il Pharmaceutical Outcomes and Policy Innovations Programme (POPi) ed il Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia, in associazione con il Canadian Pediatric Surveillance Program (CPSP) e l’Health Canada hanno iniziato un programma attivo di sorveglianza delle ADR gravi e potenzialmente fatali nei bambini.
In questo ambito, dunque, è stata eseguita un’analisi retrospettiva su 1193 dei 1305 report di sospette ADR gravi, in pazienti di età < 19 anni, pervenute tra il 31 gennaio 1998 ed il 31 maggio 2002, attraverso segnalazioni spontanee da parte di medici, farmacisti ed altri operatori sanitari, pazienti e dalle ditte produttrici inviate all’Health Canada (il Dipartimento Federale che si occupa della salute pubblica).
L’Health Canada definisce una reazione grave come una “risposta nociva inaspettata ad un farmaco, ad una qualunque dose e che richiede ospedalizzazione o prolungamento di un’ospedalizzazione, causa malformazioni congenite, determina una disabilità grave o permanente o limitazione funzionale, mette a rischio la vita o determina la morte” ⁽²²⁾.
L’Health Canada, raccoglie, nel database generale CADRIS (Canadian Adverse Drug Reaction Information System), tutte le reazioni inattese (al di là della severità), quelle gravi, attese o inattese, e quelle riferite a farmaci commercializzati da meno di 5 anni.
In particolare, le informazioni relative ai pazienti pediatrici provengono dal sottoinsieme pediatrico CADRMP del CADRIS.
La descrizione delle reazioni raccolte dallo studio è stata effettuata con i sistemi di codifica standard dei termini MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) e WHO-ART (World Health Organization Adverse Reaction Terms), entrambi utilizzati normalmente per la descrizione delle ADR.
Il WHO-ART, che contiene più di 1700 termini unici, è stato sviluppato in più di 30 anni e serve come base per una razionale codifica dei termini per le reazioni avverse ⁽²³⁾. La sua struttura è gerarchica, inizia da un raggruppamento per organo corporeo interessato ed include il “preferred term”, che identifica il problema legato al farmaco. I 924 termini del WHO-ART, presenti nel CADRMP, sono stati poi riclassificati dal POPi in base alla terminologia del MedDRA secondo il sistema di classificazione per organo SOC (System Organ Class).
Il MedDRA è un altro vocabolario internazionale, standardizzato della terminologia medica, elaborato dall’ International Conference on Harmonization (ICH).
I dati relativi ai 1193 report analizzati, rispettando l’anonimato dei pazienti attraverso un numero di codice identificativo, hanno fornito informazioni riguardo gravità della reazione (grave: si o no), età e sesso del paziente, nome del farmaco e dosaggio per singola forma farmaceutica, farmaco sospettato (come singolo farmaco, per interazione o uso concomitante con altro/i farmaci o come trattamento), dose, via, frequenza e durata della somministrazione, termine WHO-ART della reazione, data di insorgenza e di risoluzione di questa ed esito al momento della segnalazione.

Tra la popolazione presa in esame dallo studio, la maggior parte delle sospette ADR ha interessato pazienti di età compresa tra i 13 ed i 19 anni di età.
La tabella 1, riporta questi stessi dati per anno di insorgenza della reazione.

• in 142 casi pazienti di età <1 anno
• in 111 casi pazienti di 1-3 anni di età
• in 11 casi pazienti di 3-6 anni di età
• in 213 casi pazienti di 6-13 anni di età
• in 699 casi pazienti di 13-19 anni
• in 11 casi età non riportata

Farmaco sospettato
95 dei 1193 report considerati riportano più di un farmaco sospettato quale responsabile dell’ADR, inclusi farmaci da prescrizione e non e prodotti naturali.

Principi attivi sospettati
E’ importante notare che molti di questi farmaci contengono più di 1 principio attivo e, quindi, in totale, nelle 1193 reazioni avverse sono coinvolti 1451 principi attivi (tabella 2).
Tra questi quelli maggiormente associati ad ADR sono risultati:

• isotretinoina
• paroxetina
• metilfenidato
• amoxicillina
• acido valproico

Dalla banca dati BC PharmaNet risulta che, durante il 2001 in Canada, sono state acquistate per uso pediatrico 3.551 confezioni contenenti isotretinoina, 2.683 paroxetina, 7.945 metilfenidato, 193.089 amoxicillina e 352 acido valproico.

ADR
Nella tabella 3 sono elencati i termini SOC utilizzati per descrivere l’evento avverso riportato per i primi 10 principi attivi coinvolti.
I termini più frequentemente riportati per i singoli farmaci sospettati sono stati:

Esiti delle ADR
Sono state definite come ADR gravi nel 61% (726 su 1193) delle reazioni riportate.
La tabella 4 riporta gli esiti delle sospette ADR gravi, per il 37% delle quali (264 su 726) l’esito non era noto al momento della segnalazione.

• 41 morti
• 14 guariti con sequele
• 277 guariti senza sequele

La tabella 5 elenca i principi attivi coinvolti nei 41 esiti fatali.

Nella tabella 6 sono riportati gli esiti delle ADR gravi attribuiti per anni di età dei pazienti, nelle quali è sospettata un’interazione tra farmaci come responsabile dell’evento.

L’Health Canada, precisa che i dati presenti nel database sono basati su opinioni, sospetti ed osservazioni individuali dei segnalatori, medici ed in minor parte da non addetti ai lavori, non sono verificati scientificamente e che il rapporto di causalità del farmaco nell’ADR non è accertato per una grande parte dei report.
La qualità delle informazioni è scarsa per la mancanza di parametri determinanti: ad esempio in più della metà report non è specificata la dose o la frequenza delle somministrazioni, il dosaggio della forma farmaceutica o la relazione temporale tra assunzione del farmaco ed insorgenza dell’ADR.
Ad esempio, fra i report pediatrici, ricevuti durante il 2005, solo il 27% (12 su 44) è risultato completo e, tuttavia, anche in questi casi può risultare difficile stabilire una relazione di causalità del farmaco nella reazione, cosi come, ad esempio, nel caso in cui gli effetti avversi del farmaco sono identici agli effetti della stessa malattia per la quale sono utilizzati.
Inoltre, i dati a disposizione circa gli esiti terapeutici delle assunzioni di farmaci da parte dei bambini sono scarsi anche numericamente.
Infatti, da un’analisi effettuata sui dati della banca dati BC PharmaNet risulta che, solo durante il 2001 in Canada, per i 5 principi attivi maggiormente implicati nell’insorgenza di ADR, è stato acquistato per uso pediatrico un elevato numero di confezioni: 3.551 per l’isotretinoina, 2.683 per la paroxetina, 7.945 per il metilfenidato, 193.089 per l’amoxicillina e 352 per l’acido valproico, per cui non può essere effettuata un’accurata stima del numero e dell’incidenza degli eventi avversi.
E’ interessante notare che i termini SOC sono associati all’ADR riportata e non ad uno specifico farmaco e che spesso nei report sono sospettati, quale causa dell’ADR, più farmaci o un uso concomitante di questi o un’interazione farmacologia. Inoltre in questi casi qualcuno o tutti i farmaci potrebbero essere responsabili dell’insorgenza di una reazione specifica.
Ad esempio l’isotretinoina risulta farmaco sospetto in 56 report , ma in molti di questi casi i pazienti assumevano anche altri farmaci per diverse malattie che potrebbero essere in parte o totalmente responsabili dell’ADR. Inoltre i termini SOC aggregano una serie di termini diversi tra loro. Ad esempio sintomi quali ansietà, ideazione suicida e depressione, potrebbero essere classificati insieme con il termine SOC “disturbi psichiatrici”.

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Link

• CADRN. Perché segnalare le reazioni avverse nei bambini?
• ADRAC. Segnalare le reazioni avverse pediatriche
• Farmaci in pediatria. Tollerabilità ed efficacia secondo recenti revisioni sistematiche
• Reazioni avverse nei bambini, un programma di monitoraggio intensivo in Canada.
• Reazioni avverse da farmaci in età pediatrica. Risultati di uno studio di farmacovigilanza condotto dalla FDA su bambini fino ai 2 anni di età

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