(Rosamaria Crisafulli, Andrea Crucitti ed Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Il seguente elaborato è frutto del lavoro eseguito da 2 studenti in Medicina e Chirurgia dell’Università di Messina, nell’ambito del Corso integrato di Farmacologia, tossicologia e medicina basata sulle evidenze, sotto la guida del Dott. Alessandro Oteri.
Premessa
Il tessuto osseo è il risultato di un equilibrio dinamico tra apposizione, ad opera degli osteoblasti, e riassorbimento, ad opera degli osteoclasti. Lavorando insieme questi due tipi di cellule formano l’unità di base multicellulare (BMU). Con l’avanzare dell’età, aumenta il deterioramento strutturale e la diminuzione della densità minerale ossea (BMD), il riassorbimento però è impedito dall’azione degli estrogeni, della vitamina D, della calcitonina e dal calcio.
I bifosfonati sono analoghi sintetici del pirofosfato, capaci di inibire il riassorbimento osseo osteoclasto-mediato e indirettamente l’attività osteoblastica e di conseguenza l’intero turn-over dell’osso (1). Studi clinici dimostrano che diversi bifosfonati prevengono la perdita ossea, preservano la struttura ossea e aumentano la resistenza dell’osso nei pazienti con osteoporosi, riducendo così il rischio di fratture (2).
Meccanismo d’azione dei bifosfonati
I bifosfonati vengono somministrati per via orale o endovenosa. In condizioni ideali circa l’1% della dose somministrata per via orale è assorbita. Più del 50% della dose assorbita o somministrata per via endovenosa viene catturata dallo scheletro (3). La restante parte viene escreta attraverso i reni senza subire alcun metabolismo. I bifosfonati hanno una lunga emivita nel tessuto scheletrico, ma rimangono inattivi, perchè essendo intrappolati nel tessuto osseo neoformato, sono separati dagli osteoclasti. I bifosfonati si legano di preferenza alla superficie ossea nei siti di rimodellamento attivo e vengono incorporati negli osteoclasti (3). I bifosfonati non azotati come il clodronato e l’etidronato inibiscono il riassorbimento osseo, generando un analogo tossico dell’adenosin-trifosfato che interferisce con le funzioni mitocondriali e induce l’apoptosi degli osteoclasti. Gli aminobifosfonati, alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e acido zoledronico, inibiscono la farnesil-difosfato sintetasi, l’enzima responsabile della prenilazione delle proteine coinvolte nell’attività osteoclastica. Di conseguenza il reclutamento e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti risultano inibiti, l’adesione degli osteoclasti all’osso è limitata e le unità di rimodellamento osseo vengono diminuite. L’apoptosi degli osteoclasti deriva principalmente dal mancato riassorbimento osseo. Studi in vitro hanno evidenziato che la potenza e l’affinità di legame dei bifosfonati all’osso sono dovute a differenze nelle strutture di adesione (3) anche se ancora non è chiaro se tali differenze siano applicabili alla pratica clinica.
Effetti dei bifosfonati sullo scheletro
La terapia per via orale dei bifosfonati riduce gli indici di riassorbimento osseo del 50% rispetto al livello basale in un mese e di un minimo stabile del 50-70% in tre mesi (4-6). La formazione dell’osso diminuisce più lentamente raggiungendo un livello stabile dopo 6-12 mesi dall’inizio del trattamento.
La BMD aumenta in maniera modesta (2-6%) durante il primo anno di trattamento. L’aumento iniziale della BMD è una conseguenza del ridotto rimodellamento del tessuto osseo (7). La terapia preserva, ma non aumenta il volume osseo.
Posologia
Poiché i bifosfonati vengono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale e avidamente inglobati a cibo e bevande, essi vanno assunti a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dei pasti e per minimizzare il reflusso e sintomi gastro-intestinali, il paziente non dovrebbe coricarsi per almeno 30 minuti dopo l’assunzione.
Usi Clinici
I Bifosfonati vengono utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi (8), dell’osteite deformante o malattia di Paget dell’osso, delle metastasi ossee derivanti da tumori della prostata, della mammella, dal mieloma multiplo, in presenza o meno di ipercalcemia (9). Svolgono inoltre un ruolo importante nella prevenzione dell’osteoporosi indotta dall’uso cronico di corticosteroidi (10).
Interazioni farmacologiche
L’assunzione concomitante di antiacidi e di integratori a base di calcio e ferro può limitare l’assorbimento dei bifosfonati. L’associazione con antibiotici aminoglicosidici può invece aumentare il rischio di ipocalcemia (11).
Profilo di sicurezza
Numerosi studi clinici evidenziano i risultati terapeutici derivanti dall’utilizzo dei singoli tipi di bifosfonati, i cui effetti variabili potrebbero essere correlati ad una differente avidità di legame che tali farmaci mostrano nei confronti dei minerali ossei. Lo studio degli effetti della terapia, in relazione alle dosi e alla durata della somministrazione, e la comparsa di eventuali effetti indesiderati costituisce il profilo di sicurezza dei bifosfonati, che valuta la tollerabilità alla terapia da parte dei singoli organi.
Tollerabilità delle prime vie digestive
Anche se associati ad una minore efficacia nel ridurre il rischio di fratture (12), i bifosfonati non azotati, come l’etidronato, sembrano mostrare una buona tollerabilità (13).
ALENDRONATO – Alcuni dettagliati studi post-marketing evidenziano che la somministrazione giornaliera di alendronato per via orale è associata alla comparsa di effetti collaterali a livello esofageo, quali ulcere e esofagiti di vario grado (14). Solitamente, la sospensione della terapia associata al trattamento dell’irritazione porta alla guarigione dal disturbo esofageo.
Inoltre, nella maggior parte dei casi, è stato osservato come i pazienti andati incontro a questi eventi avversi non abbiano rispettato la procedura suggerita per l’assunzione del farmaco. Per lo stesso motivo, altamente esposti a tali effetti collaterali sono i pazienti affetti da altre patologie che riducono la motilità esofagea, allungandone il tempo di svuotamento (stenosi o acalasia).
La maggiore prevalenza di eventi avversi si rileva tra le donne anziane (15). Il contemporaneo uso di FANS favorisce la comparsa di tali alterazioni e di fenomeni ulcerativi grazie ad un effetto ulcerogeno sinergico con quello dei bifosfonati (16-19). Comunque, i trial clinici suggeriscono una simile incidenza di disturbi esofagei sia nei pazienti sottoposti a terapia con bifosfonati, che in quelli trattati con placebo (20-24).
RISEDRONATO – I dati che si ricavano dai trial clinici sul risedronato sono sovrapponibili a quelli dell’alendronato. Anche in questo caso l’incidenza degli effetti avversi è risultata simile a quella osservata col placebo (25-27). Alcuni studi su pazienti che hanno ricevuto brevi trattamenti con alendronato e risedronato hanno mostrato all’esame endoscopico una bassa frequenza di erosioni a livello delle prime vie digestive (28,29).
Un’evidenza che supporta il buon profilo di tollerabilità gastrointestinale dei bifosfonati proviene dal FACT, un trial nel quale sono stati confrontati i dati relativi alle terapie con alendronato e risedronato somministrati una sola volta a settimana. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da ritardato svuotamento esofageo e quelli incapaci a mantenere la posizione eretta per almeno 30 minuti dopo l’assunzione del farmaco. I dati ricavati in tale studio hanno evidenziato una differenza non significativa tra i due trattamenti (30).
È importante sottolineare ancora come la maggiore incidenza dei disturbi si manifesti in quei pazienti (esclusi quelli affetti da patologie con alterata motilità) che non osservano correttamente i tempi e le modalità di somministrazione.
Per questo sono in via di sviluppo terapie che si basano su una somministrazione settimanale di bifosfonati, che la maggior parte dei pazienti preferisce alle terapie giornaliere (31). Inoltre, studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione settimanale ha la medesima efficacia di quella giornaliera e una maggiore tollerabilità, sia per quanto riguarda l’alendronato (32-34) che per il risedronato (35).
IBANDRONATO – L’ibandronato, somministrato per via orale, sia giornalmente che in maniera intermittente, è ben tollerato e non determina un aumento complessivo dei rischi di effetti collaterali a livello delle alte vie digestive, come è stato dimostrato da diversi trial clinici tra cui il BONE study (36-43), che hanno rilevato una incidenza di eventi avversi del tutto sovrapponibile a quella osservata con l’uso di placebo.
La tollerabilità nei confronti di questo farmaco non è inferiore a quella che è stata osservata per alendronato e risedronato, nonostante l’ibandronato presenti un’efficacia circa dieci volte superiore a quella dell’alendronato e due volte superiore a quella del risedronato. Ciò consente di somministrare l’ibandronato in dosi più ridotte o meno frequenti, fino anche a una sola volta al mese. In questo modo si abbassano notevolmente i rischi in quanto viene ridotto il tempo di contatto del farmaco con la mucosa esofagea. La quantità di ibandronato sufficiente a ridurre la tendenza alle fratture negli individui affetti da osteoporosi è inferiore a quella di alendronato e risedronato richiesta nella terapia a base di tali bifosfonati (44).
In conclusione: l’incidenza di eventi avversi a livello delle prime vie digestive è generalmente simile, nei vari trial clinici, sia per le terapie con bifosfonati sia per la somministrazione di placebo. Deve essere ancora definitivamente dimostrato che l’aumento dell’intervallo tra le singole somministrazioni del farmaco (da giornaliera a settimanale a mensile) riduca la tossicità a livello delle alte vie digestive; di certo aumenta l’accettabilità e l’aderenza alla terapia da parte dei pazienti, con una conseguente massimizzazione degli effetti.
Inoltre, riducendo l’esposizione cronica ai bifosfonati, tra una somministrazione e l’altra viene, fornito alla mucosa esofagea il tempo necessario al completo rinnovamento dell’epitelio: in questo modo la terapia basata sulla singola assunzione mensile di bifosfonati può essere associata ad una maggiore tollerabilità.
Tossicità renale
Nei pazienti con ipercalcemia severa, associata a mieloma multiplo o a metastasi ossea di un carcinoma mammario o prostatico, il trattamento standard prevede la somministrazione endovenosa di bifosfonati (45). In questi pazienti l’utilizzo di dosi elevate di bifosfonati di prima generazione, come etidronato (46) o di aminobifosfonati, come acido zoledronico (47), può essere associato ad insufficienza renale acuta.
Due trial clinici di lunga durata, condotti su pazienti malati di cancro e ad elevato rischio di metastasi ossee, hanno rilevato la comparsa di un effetto tossico sul rene in corso di terapia con acido zoledronico, somministrato alla dose di 8 mg ogni tre settimane. Successivamente, la dose di farmaco impiegata nella terapia è stata ridotta a 4 mg, con conseguente aumento della tollerabilità renale (48,49).
L’ibandronato, invece, presenta una minore tossicità renale e un profilo di sicurezza che accosta i risultati ottenuti dalla terapia a base di questo bifosfonato con quelli ottenuti dalla somministrazione del placebo in pazienti con metastasi ossee (50).
Malattia simil-influenzale
L’uso di bifosfonati per via endovenosa, ma anche per via orale ad alte dosi, può essere associato ad una sintomatologia di tipo influenzale caratterizzata da affaticamento, dolori osteo-muscolari, febbre e raffreddore (51-55). Spesso tale quadro viene definito come reazione di fase acuta. I sintomi sono transitori e dopo un periodo di 1-3 giorni dall’esordio tendono a scomparire spontaneamente. Essi solitamente si manifestano in seguito alla prima somministrazione del farmaco e non ricompaiono necessariamente dopo l’assunzione delle dosi successive e sono dovuti all’iperproduzione, indotta dai bifosfonati stessi, di citochine proinfiammatorie, come Il-6 e TNF-alfa, da parte delle cellule dell’infiammazione (56,57).
Osteonecrosi della mandibola
Un ulteriore possibile evento avverso associato alla assunzione cronica di bifosfonati è l’osteonecrosi della mandibola. Questo effetto è stato prevalentemente descritto nei pazienti sottoposti a somministrazione endovenosa di pamidronato e acido zoledronico per il trattamento dell’ipercalcemia associata a metastasi ossee di carcinoma mammario o prostatico. Tuttavia, in un numero crescente di casi, tale effetto è stato descritto in pazienti sottoposti alla somministrazione orale di bifosfonati per il trattamento dell’osteoporosi e del Morbo di Paget (58-65).
L’osteonecrosi della mandibola è caratterizzata da morte del tessuto osseo, con conseguente collasso dell’architettura ossea, perdita della funzionalità e dolore osseo (66). Nella maggior parte dei casi (70-80%), l’osteonecrosi da bifosfonati si manifesta nelle fasi iniziali con un ritardo nella guarigione della mandibola, o anche della mascella, in seguito ad un intervento di chirurgia orale, come un’estrazione dentaria (58,60,67,68).
A volte l’osteonecrosi insorge in seguito a traumi di altra natura, altre volte insorge apparentemente in maniera spontanea (60,68). In mancanza di evidenze radiologiche, i primi sintomi sono spesso intorpidimento dell’area interessata, con parestesia e bruciore. La comparsa di una sintomatologia dolorosa può essere dovuta alla sovrapposizione, a livello dell’area necrotizzata, di processi infettivi di cui è responsabile, in presenza di tali alterazioni, la normale flora batterica orale.
La localizzazione più frequente è di certo quella mandibolare, a livello della regione dei molari; meno colpita è la mascella, in cui l’osteonecrosi può manifestarsi nella regione posteriore dell’osso mascellare. In una piccola percentuale di casi le lesioni possono essere osservate in entrambe le ossa (60).
I fattori predisponenti sono, oltre ai già citati interventi di chirurgia orale o traumi, il tipo di terapia (tipo di farmaco e dosaggio), la sua durata, la diagnosi di cancro, la scarsa igiene orale e, sebbene con pareri contrastanti, la chemio- o la radioterapia e la somministrazione di corticosteroidi (69-71).
L’osteonecrosi della mandibola è stata descritta in varie revisioni, le quali, insieme a tutta una serie di case report, hanno consentito di approfondire la conoscenza di questo effetto avverso e la sua frequenza.
Un’indagine condotta a livello mondiale, volta a valutarne l’incidenza su un campione di 1203 pazienti sottoposti a terapia endovenosa con bifosfonati per la cura delle complicanze ossee di alcune malattie oncologiche (904 pazienti erano affetti da mieloma, gli altri 299 da carcinoma mammario), ha evidenziato la comparsa di osteonecrosi nel 12,8% dei pazienti con mieloma e nel 12% di quelli con carcinoma mammario (71). Relativamente al tipo di farmaco, l’incidenza a distanza di 36 mesi è risultata del 10% per i pazienti trattati con zoledronato e del 4% tra quelli la cui cura prevedeva la somministrazione di pamidronato.
Nella terapia con zoledronato il rischio di osteonecrosi è stato stimato in 0,7 per 100.000 persone/anni di esposizione (72); troppo basso, invece, il numero di casi riportati da risedronato e ibandronato, tanto da non consentire di quantificarne l’incidenza (12 casi per il risedronato e 1 caso per l’ibandronato) (72). I pazienti con più alto rischio di sviluppare tale evento avverso sono quelli sottoposti ad una terapia prolungata (trattati con bifosfonati per più di un anno) (70,71).
Patogenesi
L’inibizione dell’attività osteoclastica, provocata dai bifosfonati con le loro varie modalità d’azione, ha come conseguenza una notevole riduzione del turnover osseo. Il tessuto osseo in questo modo diventa più fragile e meno capace di riparare le microfratture fisiologiche che si realizzano quotidianamente come conseguenza dei vari stress meccanici a cui la mandibola è sottoposta, ad esempio durante la masticazione (60). Questo è lo stesso motivo per cui spesso l’osteonecrosi si manifesta in conseguenza di estrazioni dentarie o di altre procedure invasive di chirurgia orale, in cui la necessità di riparazione e di rimodellamento osseo sono maggiori.
La particolare sede delle lesioni può essere attribuita all’esposizione della cavità orale e delle sue strutture ossee all’ambiente esterno, che può facilitare l’infezione dell’osso e l’evoluzione in osteomielite (60,65,73).
Le lesioni che caratterizzano l’osteonecrosi della mandibola non vanno mai incontro a completa risoluzione, nemmeno dopo sospensione della terapia, resa inutile dalla biodisponibilità a lungo termine dei bifosfonati e dal loro assorbimento sistemico (74).
Tuttavia, nel caso di pazienti che devono essere necessariamente sottoposti ad interventi di chirurgia orale, la sospensione temporanea della terapia, riduce il rischio di osteonecrosi (63,75-77).
Gli approcci terapeutici proposti (60,65,78), non potendo essere finalizzati alla guarigione definitiva, hanno pertanto lo scopo di ridurre al massimo l’area di necrosi, riducendo il dolore e contrastando l’eventuale insorgenza di infezioni secondarie nell’area necrotica.
Le evidenze cliniche di osteonecrosi della mandibola in associazione a terapia con bifosfonati testimoniano una incidenza molto bassa di questo effetto collaterale. Viene comunque raccomandata una attenta cura dei denti e una buona igiene orale nei pazienti sottoposti a tale terapia.
Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico completo, con le appropriate procedure dentistiche preventive.
Bibliografia
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