Embolia polmonare in un paziente in terapia con clozapina

Attraverso la pubblicazione di un case report (Vinod H Srihari, T Warren Lee. BMJ 2008; 336: 1499-1501), si segue un percorso di ricerca interpretativa di un esito (l’embolia polmonare), in un paziente senza altri fattori di rischio noti, quale possibile evento avverso di un farmaco (la clozapina). Questo tipo di atteggiamento dovrebbe sempre accompagnare qualunque percorso di diagnostica differenziale, quando la causa non è ben chiara, soprattutto per evitare di persistere eventualmente nell’errore e continuare a causare danno al paziente.
Purtroppo, non sempre il percorso di ricerca conduce ad evidenze certe, anche per la mancanza di corrette valutazioni nei trial, spesso troppo brevi, degli eventi avversi a più lungo termine e per la mancata segnalazione di esiti come possibili ADR. Questo lavoro potrebbe stimolare la curiosità dei medici di medicina generale, esortandoli a valutare più spesso l’ipotesi iatrogena di alcune manifestazioni cliniche, soprattutto di quelle più gravi.

Un uomo di 45 anni con schizofrenia iniziò ad avere allucinazioni uditive dall’età di 25 anni. Queste erano state ben controllate per diversi anni da un’iniezione mensile intramuscolare di aloperidolo decanoato Un anno dopo essere passato alla terapia orale con aloperidolo, l’intensità delle allucinazioni era aumentata e tra queste vi era una voce che gli comandava di togliersi la vita. La preoccupazione per la sua sicurezza lo condusse ad un breve ricovero in ospedale psichiatrico. Quando ritornò in ospedale entro un mese, lo psichiatra ospedaliero dedusse una perdita della risposta all’aloperidolo e incoraggiò il paziente a passare alla clozapina. Sei mesi più tardi fu portato in un reparto di urgenza in stato confusionale acuto dopo un’overdose di clozapina. Il farmaco fu sospeso e il suo stato mentale migliorò rapidamente, ma indagando la sua dispnea acuta si evidenziò un’embolia polmonare bilaterale. Il paziente non era sovrappeso e non aveva storia di recenti interventi chirurgici, traumi alle gambe o neoplasie maligne, ma era un forte fumatore. I test di laboratorio per gli stati di ipercoagulabilità diedero risultati negativi. Fu trattato con eparina in vena e poi con warfarin per via orale e fu trasferito ad una unità psichiatrica per riprendere il trattamento con clozapina.
Fu sospettata una possibile associazione tra clozapina e tromboembolismo.

Porre una domanda
L’area più pressante di incertezza era determinare se la clozapina avesse qualcosa a che fare con l’embolia polmonare di questo paziente e se così fosse, se terapie alternative avessero minor rischio ⁽¹⁾. Fu formulata una domanda secondo la struttura PICO: in un paziente con schizofrenia che non aveva nessun fattore di rischio per tromboembolismo venoso (il paziente), rispetto ad altri farmaci antipsicotici (confronto), la clozapina può aumentare il rischio di embolia polmonare (esito)?
Furono utilizzati due riferimenti preferiti: il libro tascabile di psicofarmacoterapia ⁽²⁾, che non faceva menzione di complicanze tromboemboliche con la clozapina, ed un database (www.micromedex.com), che includeva diversi case report di embolia polmonare, tutti in pazienti senza fattori di rischio conosciuti. Il Physicians’ Desk Reference del 2007, usato comunemente negli Stati Uniti, ha una nota criptica che afferma quanto segue: ”18 casi di Embolia Polmonare fatale in associazione a terapia con clozaril dal 1993” con una incidenza non referenziata di “1 decesso per 3.450 anni-persona o 27,5 volte (Intervallo di Confidenza 95% 17,1-42,2)" il rischio in un campione di confronto uguale per età e sesso ⁽³⁾. Questo aumentava il livello di preoccupazione, ma poichè mancava una adeguata informazione per stabilire la validità, quantificare il rischio o sapere se questo fosse applicabile al paziente, è stato deciso di cercare nella letteratura clinica.

Accedere all’evidenza
I trial controllati randomizzati forniscono evidenze più valide per valutare gli effetti comparativi dei farmaci. Tali trial, tuttavia, non sono in genere ampi abbastanza o lunghi abbastanza per scoprire rischi rari o ritardati. Le metanalisi dei dati derivanti dai trial controllati randomizzati possono aumentare la potenzialità di scoprire eventi rari. In mancanza di questo, i dati osservazionali possono fornire preziose informazioni sul rischio, ma sono più soggetti a bias.
E’ stata quindi usata una strategia gerarchica di ricerca (box) basata su quanto fornito da Haynes e coll. ⁽⁴⁾. La ricerca è stata iniziata dalle risorse "secondarie", sintesi criticamente valutate di evidenze di alta qualità, prima di procedere con i database primari. Il box elenca le strategie e il razionale per la scelta degli studi per revisioni maggiormente dettagliate. Scoprendo la scarsità di studi randomizzati o anche di dati controllati prospettici, è stata cercata qualche evidenza quantitativa (al di là dei case reports) per valutare il rischio di embolia polmonare associato a farmaci antipsicotici.

Box. Ricerca delle evidenze
Step 1: Fonti secondarie di ricerca di trial controllati rilevanti: Risorse: Clinical Evidence (www.clinicalevidence.org); Evidence Based Mental Health (http://ebmh.bmj.com); Cochrane Library (www.cochrane.org) — focalizzandosi sul Cochrane Database of Systematic Reviews, Database di Abstracts di Revisioni di Effetti e Cochrane Central Register of Controlled Trials Termine di ricerca: "clozapina" Razionale: sono stati esaminati gli abstract di due rilevanti revisioni sistematiche di trial randomizzati controllati che paragonavano la clozapina agli antipsicotici di prima e seconda generazione. Non vi era riportato nulla sulle complicanze tromboemboliche. Pochi dei trial inclusi si estendevano oltre i tre mesi. Step 2: Ricerca da database primari (Medline) di studi osservazionali usando il PubMed Clinical Query search tool (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/static/clinical.shtml): Setting: "ampio, sensibile" e ricerca dei termini "cloza" e "pulmonary embol" nella categoria "eziologia". Razionale: sono stati selezionati due studi ^(5,6) che quantificavano il rischio di embolia polmonare in pazienti che assumevano un farmaco antipsicotico e scelti diversi case report di embolia polmonare in pazienti senza altri fattori di rischio noti. Poiché non sono stati ancora trovati studi che paragonassero il rischio della clozapina con quello di altri antipsicotici, è stata estesa la ricerca. Step 3: Ricerca ancora più completa su Medline ed EMBASE usando l’OVID interface: Termini di ricerca: "pulmonary embolus" (MESH e keyword) combinata con "antipsychotic" (MESH e keyword) Razionale: è stato scelto uno studio addizionale che quantificava il rischio di embolia polmonare, sebbene solo per farmaci antipsicotici di prima generazione ⁽⁷⁾.

Valutare l’evidenza
I tre studi selezionati sono stati sottoposti ad una critica strutturata (tabella) ⁽⁸⁾. La clozapina è divenuta disponibile per l’uso negli Stati Uniti nel 1989. Date le preoccupazioni circa la agranulocitosi, tutte le prescrizioni venivano monitorate attraverso il registro nazionale sulla clozapina. Lo studio di coorte di questo registro di Walker e coll. del 1997 paragonava 67.072 utilizzatori correnti di clozapina versus utilizzatori passati seguiti dal 1991 al 1993 per mortalità dovuta a varie cause, inclusa l’embolia polmonare ⁽⁶⁾. I ricercatori avevano calcolato il tasso di mortalità standardizzato (SMR) ⁽⁹⁾, per età, sesso e razza, per varie cause, usando i tassi di mortalità della popolazione americana dal 1985 al 1988 (il più recente disponibile) come confronto. L’SMR per embolia polmonare era di 30 per 100.000 anni-persona. Questo dato era vicino alla stima trovata nel Physicians’ Desk Reference, e leggere questo lavoro ha aiutato a contestualizzare quel numero.

Vi era un piccolo rischio assoluto (19 casi di embolia polmonare su 85.399 anni-persona di follow-up). Sebbene non vi fosse nessun gruppo di controllo, i confronti erano stati fatti tra utilizzatori correnti e passati di clozapina.
Sebbene la mortalità per embolia polmonare sembrasse essere circa cinque volte (rischio relativo 5.2) superiore negli utilizzatori correnti rispetto a quelli passati, la rarità di questo evento precludeva la valutazione di un intervallo di confidenza (presumibilmente ampio) che includesse la possibilità che non vi fosse nessuna differenza. Si è preferito eccedere in cautela (assumendo che il rischio relativo fosse significativamente più ampio di 5.2), presumendo una sottosegnalazione di embolia polmonare nei certificati di morte e tenendo conto dell’ampio numero di case report che implicavano la clozapina in pazienti senza altri fattori di rischio per embolia polmonare.
I tassi di mortalità complessiva erano inferiori negli utilizzatori correnti di clozapina versus quelli passati e questo era stato attribuito maggiormente al minore rischio di suicidio (rischio relativo 0.17, intervallo di confidenza 95% da 0.10 a 0.30). Ironicamente, il paziente aveva usato la clozapina in un tentativo di overdose.
Questo studio aveva stimolato l’intuizione clinica, riportando tassi di mortalità standardizzati superiori (morti per 100.000 anni-persona) da cause circolatorie piuttosto che da suicidi (106 vs 39) e più morti da embolia polmonare che da agranulocitosi (18 vs 2) negli utilizzatori correnti.

Tabella. Valutazione strutturata degli studi che quantificano il rischio di embolia polmonare idiopatica in adulti con schizofrenia che assumono farmaci antipsicotici
	Walker 1997 (studio di coorte del registro nazionale) ⁽⁶⁾	Parkin 2003 (studio caso-controllo) ⁽⁶⁾	Zornberg 2000 (studio caso-controllo) ⁽⁷⁾
I risultati sono validi?
Sono simili i pazienti e i controlli?	Sì. Controllo interno (utilizzatori correnti vs passati)	Non adeguatamente riportati. Analisi aggiustata per esposizione agli estrogeni. I controlli erano selezionati in maniera randomizzata da coorti accoppiate per età e sesso.	No. I controlli avevano tassi superiori di ipertensione, fumo ed uso corrente di contraccettivi orali.
Erano misurati nello stesso modo esiti ed esposizioni?	Sì. L’esito di embolia polmonare fatale era determinato dalla revisione di certificati di morte.	Sì. L’esito di embolia polmonare fatale era determinato da autopsia nella maggior parte dei pazienti.	Sì. Erano estratti dal General Practice Research Database inglese. L’esito di tromboembolismo venoso che aveva richiesto l’ospedalizzazione per il trattamento anticoagulante era determinato da uno dei diversi test obiettivi
Il follow-up era abbastanza lungo e completo?	La media dei giorni di osservazione era superiore ai due mesi in entrambi i gruppi di interesse; il 92% aveva certificati di morte validi.	Almeno un mese di esposizione, massima durata dell’esposizione tre mesi.	Almeno un mese di esposizione,e massima durata di follow-up di 6,8 anni.
L’associazione soddisfa semplici regole di causalità?
La relazione temporale è corretta?	Sì	Sì	Sì
Dose-risposta?	Nessun dato	Nessun dato	No
"Dechallenge-rechallenge"?	Nessun dato	Nessun dato	Nessun dato
Plausibilità biologica?	L’incremento di peso e la sedazione da clozapina potrebbero aumentare il rischio di embolia polmonare	Nessuna proposta	Nessuna proposta
Quali erano i risultati?
Quanto era forte l’associazione tra esposizione ed esito (tasso di rischio o odds ratio)?	Il tasso di rischio di mortalità standardizzato per gli utilizzatori correnti di clozapina versus quelli passati era 5.25 (basandosi su 18 vs 1 morti dovute ad embolia polmonare)	La odds ratio era aggiustata per utilizzatori correnti versus nessuna esposizione agli antipsicotici	La odds ratio era aggiustata per utilizzatori correnti versus nessuna esposizione ad antipsicotici di prima generazione
Potenza inferiore: 20.8	Potenza inferiore: 24.1
Qualsiasi antipsicotico (di prima generazione): 13.3	Potenza superiore: 3.3
Quanto precisa era la stima del rischio (intervallo di confidenza 95%)?	Non riportato	Potenza inferiore: da 1.7 a 259.0	Potenza inferiore: da 3.3 a 172.7
Qualsiasi antipsicotico: da 2.3 a 76.3	Potenza superiore: da 0.8 a 13.2
Quanto sono rilevanti i risultati?
I risultati sono applicabili a questo paziente?	Sì. Egli avrebbe incontrato i criteri di ingresso per questo studio.	Sì. I casi ed i controlli non avevano fattori di rischio noti per tromboembolismo venoso.	Sì. I casi ed i controlli non avevano fattori di rischio noti per tromboembolismo venoso.
Qual è la grandezza del rischio per questo paziente?	Data la mancanza di intervalli di confidenza, non si può stimare il rischio massimo per la clozapina.	Lo studio suggerisce un rischio inferiore per gli antipsicotici tipici a potenza elevata.	Lo studio suggerisce un rischio inferiore per gli antipsicotici tipici a potenza elevata.
Quali sono le preferenze del paziente? Quali le alternative?	Vedere il testo

Due studi caso-controllo hanno effettuato una valutazione accurata dei casi ed un eccellente follow-up ^(5,7). Parkin e coll. hanno usato un registro nazionale di morte della Nuova Zelanda per identificare adulti sotto i 60 anni e senza stabiliti fattori di rischio e seguito le tracce di morti causate da embolia polmonare tra il 1990 e il 1998 ⁽⁵⁾. Zornberg e Jick hanno definito come “casi” tutti gli eventi tromboembolici che hanno richiesto l’ospedalizzazione per terapie anticoagulanti e hanno estratto i partecipanti dal General Practice Research Database inglese su tre milioni di pazienti ⁽⁷⁾. Nessuno dei dati osservazionali può fornire evidenze definitive di un legame casuale (causale?), neppure gli ultimi due studi che hanno valutato soltanto gli antipsicotici di prima generazione. Ciò nonostante, entrambi hanno fornito evidenze utilizzabili, che implicano che gli antipsicotici di prima generazione a potenza più bassa rappresentano il danno peggiore, con un odds ratio per gli antipsicotici di prima generazione a potenza più alta, come l’aloperidolo, che sembra essere rassicurante ⁽¹⁾.

Applicare l’evidenza e valutare l’esito
E’ stato presentato il caso di un paziente, con la possibilità che la clozapina possa aver aumentato il suo rischio di embolia polmonare. Si è poi scoperto che negli ultimi anni egli era stato aderente al sua terapia con aloperidolo orale in maniera scostante. Sotto questa luce, il giudizio che quelle allucinazioni esprimessero una refrattarietà all’aloperidolo (un’indicazione per la clozapina) nel suo precedente ricovero sembra sbagliato. Dato che non vi sono evidenze che supportino una riduzione di rischio con gli antipsicotici di seconda generazione e poichè alcuni dati indicano un rischio minore con l’aloperidolo, è stata supportata la decisione di ritornare all’iniezione mensile di questo farmaco.
Nei tre mesi successivi il paziente ha ripreso la sua dose precedente di aloperidolo decanoato. La terapia con warfarin venne sospesa dopo 6 mesi, quando gli esami effettuati nel follow-up non evidenziarono la presenza di uno stato di ipercoagulabilità. Diciotto mesi dopo, il paziente era senza recidive di eventi tromboembolici ed era al suo livello psichiatrico di base.

Verificare il processo
Non è stato possibile trovare una risposta al quesito specifico, ma l’uso di un approccio strutturato ha dimostrato che era “perseguibile” l’informazione circa un rischio precedentemente sottovalutato (un sondaggio informale presso la clinica ha confermato una generale ignoranza circa associazioni riportate tra farmaci antipsicotici ed embolia polmonare). Fonti preferite di informazioni prescrittive (manuali, Physicians’ Desk Reference) si sono dimostrate meno utili dei database principali ⁽¹⁰⁾. L’intero processo ha richiesto circa cinque ore. Il limite più forte per prendere decisioni informate era che erano limitati i dati disponibili di sorveglianza post-marketing per confrontare il rischio di vari farmaci.
Questo problema sistemico richiede che i clinici stiano attenti a rischi inattesi, anche di trattamenti stabiliti ⁽¹¹⁾.