Monitoraggio terapeutico del farmaco: quali farmaci, perchè, quando e come farlo.

(Giuseppina Fava, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina)

Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di farmaci nei liquidi corporei, di solito nel plasma, può essere utilizzato durante il trattamento e per scopi diagnostici. La selezione dei farmaci per il monitoraggio terapeutico è importante, in quanto le concentrazioni di molti farmaci non sono chiaramente legate ai loro effetti. Per i farmaci selezionati da monitorare, l’obiettivo è quello di aumentarne l’efficacia, ridurne la tossicità o aiutare la diagnosi. Nonostante i suoi apparenti vantaggi, ha comunque dei limiti. Alcuni grandi ospedali hanno servizi adibiti al monitoraggio dei farmaci ed all'interpretazione dei risultati.
Questo è il tema affrontato in un articolo pubblicato sulla rivista Australian Prescriber, dal titolo “Therapeutic drug monitoring: which drugs, why, when and how to do it” di Ghiculescu RA (Aust Prescr 2008; 31: 42–4).

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci consiste nella misurazione delle concentrazioni del farmaco in plasma, siero o sangue. Queste informazioni sono utilizzate per personalizzare il dosaggio in modo che le concentrazioni del farmaco possano essere mantenute all'interno di un target di riferimento ⁽¹⁾.
La concentrazione del farmaco nel sito d’azione non può essere misurata di routine, ma gli effetti desiderati o quelli avversi possono essere meglio correlati alle concentrazioni plasmatiche/ematiche che alla dose. Per alcuni farmaci, le misure delle concentrazioni sono un surrogato d’esposizione al farmaco, in particolare se non esiste una misura dell’effetto semplice o sensibile.
Quando c’è una grande variabilità inter-individuale tra dose ed effetto, per esempio quando vi è grande variabilità farmacocinetica, personalizzare il dosaggio del farmaco è complicato ⁽¹⁾. Questo è particolarmente rilevante per i farmaci con uno stretto indice terapeutico o con cinetiche concentrazione-dipendenti. Allo stesso modo, per alcuni farmaci possono verificarsi nel tempo variazioni nello stesso soggetto per diversi motivi, pertanto il monitoraggio terapeutico potrebbe essere utile.
Il monitoraggio terapeutico non si limita solo alla misurazione delle concentrazioni di un farmaco, ma prevede anche l'interpretazione clinica del risultato. Questo richiede la conoscenza della farmacocinetica, il periodo del prelievo, la storia farmacologica e clinica del paziente.

Quali farmaci?
Quando un effetto è facilmente misurabile (ad es. pressione arteriosa, dolore, colesterolemia), la dose di un farmaco dovrebbe essere adattata in base alla risposta. Il monitoraggio della concentrazione del farmaco è più utile quando i farmaci sono utilizzati per prevenire un esito negativo, per esempio, il rigetto di trapianto o per evitare la tossicità, come con gli aminoglicosidi. Per essere adatto al monitoraggio terapeutico, un farmaco deve soddisfare alcuni criteri, ad esempio:

Probabilmente, i farmaci più sottoposti a monitoraggio sono rappresentati da carbamazepina, valproato e digossina. Tuttavia, ci sono scarse evidenze del fatto che il monitoraggio delle concentrazioni degli anticonvulsivanti migliori i risultati clinici, quando i farmaci sono utilizzati per il trattamento di disturbi dell’umore. Nella Tabella sono elencati alcuni farmaci che incontrano i criteri sopra elencati.

Tabella. Farmaci adatti al monitoraggio terapeutico
Farmaco	Range di riferimento*
Farmaci monitorati regolarmente nella pratica clinica
Digossina	0,8-2 μg/L e <0,01 μg /L nell’insufficienza cardiaca refrattaria
Litio Mania acuta Mantenimento	0,8-1,2 mmol/L 0,4-1,0 mmol/L
Perexilina	0,15-0,6 mg/L
Fenitoina	10-20 mg/L
Ciclosporina	50-125 μg/L (siero o plasma) 150-400 microgram/L (whole blood)150-400 μg/L (sangue intero) Concentrations differ for various clinical settingsLe concentrazioni differiscono per diverse condizioni cliniche
Sirolimus	5-15 μg/L (sangue intero)
Tacrolimus	5-20 μg/L (sangue intero)
Farmaci per i quali il monitoraggio può essere utile
Amiodarone	1-2,5 mg/L
Carbamazepina	5-12 mg/L
Flecainide	0,2-0,9 mg/L
Lamotrigina	1,5-3 mg/L
Salicilato	150-300 mg/L
Valproato di sodio	50-100 mg/L
Vancomicina	10-20 mg/L
* Le concentrazioni possono variare tra i laboratori

Indicazioni ( “perchè farlo”)
Il dosaggio dei farmaci è costoso, pertanto devono essere attentamente considerate le ragioni del monitoraggio e le ulteriori informazioni che potrebbero essere ottenute (se ce ne sono). Per alcuni farmaci, il monitoraggio terapeutico aiuta ad aumentarne l'efficacia (vancomicina), ridurne la tossicità (paracetamolo) ed aiutare la diagnosi (salicilati). Il monitoraggio di routine non è raccomandato per la maggior parte dei farmaci. Solo i test clinicamente significativi dovrebbero essere eseguiti ⁽¹⁾.
Le indicazioni appropriate per il monitoraggio terapeutico dei farmaci includono:

Tossicità
- diagnosi di tossicità quando la sindrome clinica è indifferenziata (nausea inspiegabile in un paziente in trattamento con digossina)
- evitare la tossicità (aminoglicosidi, ciclosporina)
Dosaggio
- dopo aggiustamento della dose (di solito dopo aver raggiunto lo steady state)
- valutazione di un'adeguata dose da carico (dopo l'inizio del trattamento con fenitoina)
- calcolo della dose per prevedere gli aggiustamenti di dose necessari in un paziente ⁽¹⁾ (aminoglicosidi)
Monitoraggio
- valutazione della compliance (concentrazioni degli anticonvulsivanti in pazienti che hanno frequenti crisi epilettiche)
- diagnosi di trattamento inadeguato (particolarmente importante per farmaci di profilassi come anticonvulsivanti ed immunosoppressori)
- diagnosi di fallimento terapeutico (il monitoraggio farmacologico può aiutare a distinguere tra un trattamento farmacologico inefficace, la mancata compliance e gli effetti avversi che mimano la malattia di base).

La concentrazione di riferimento può dipendere dall’indicazione. Per esempio, la concentrazione raccomandata per la digossina dipende dal fatto che sia utilizzata per il trattamento della fibrillazione atriale o dell’insufficienza cardiaca congestizia ⁽²⁾.

Tempistica del prelievo (“quando farlo”)
Salvo che il monitoraggio terapeutico non sia utilizzato per calcolare la dose o valutare l’eventuale tossicità, i campioni devono essere prelevati allo steady state (4-5 emivite dopo l’avvio della terapia) ^(1,3).
Allo steady state, la concentrazione plasmatica è di solito proporzionale alla concentrazione a livello recettoriale. Alcuni farmaci, come ad esempio la perexilina, che ha un’emivita molto lunga in pazienti che sono ‘lenti metabolizzatori’, devono essere monitorati prima di raggiungere lo steady-state per prevenire lo sviluppo di tossicità già dopo le prime dosi. Un monitoraggio precoce può essere utile anche dopo la dose di carico della fenitoina, quando la misurazione della concentrazione plasmatica può fornire un’indicazione preliminare sul dosaggio adeguato.
La tempistica della raccolta del campione è importante, perchè la concentrazione del farmaco cambia durante gli intervalli del dosaggio. Il punto meno variabile nell’intervallo del dosaggio è quello appena prima della dose successiva. Questa pre-dose è quella che di solito è misurata. Per i farmaci con lunga emivita, come fenobarbitone ed amiodarone, i campioni possono essere raccolti in qualsiasi momento dell’intervallo tra le dosi ^(1,3).
La tempistica del corretto campionamento deve anche tener conto dell’assorbimento e della distribuzione. Per esempio, il monitoraggio della digossina non dovrebbe essere eseguito entro sei ore da una dose, poichè sarà ancora in fase di distribuzione e le concentrazioni plasmatiche saranno erroneamente elevate ^(1,3).
Occasionalmente, il campionamento, in concomitanza a specifici sintomi, può rilevare la tossicità correlata al picco di concentrazione per esempio di carbamazepina e litio.
Per la monosomministrazione giornaliera di aminoglicosidi, la tempistica del campionamento dipende dalla metodica del monitoraggio. Per esempio, viene raccolto 6-14 ore dopo la dose quando è utilizzato un nomogramma o due volte entro l’intervallo di dose per calcolare l'area sotto la curva concentrazione-tempo ^(4,5).
Quando gli aminoglicosidi sono prescritti in più dosi giornaliere per trattare, ad esempio, l’endocardite da enterococchi, sono valutati più campioni per ridurre al minimo la tossicità e stabilire se le concentrazioni sono adeguate al raggiungimento dell’effetto terapeutico.

Richiesta di monitoraggio terapeutico (“cosa documentare”)
Per il monitoraggio terapeutico o per valutazioni di tossicologia clinica può essere necessario effettuare dei dosaggi ⁽⁵⁾. Per il monitoraggio terapeutico del farmaco, le informazioni necessarie per consentire l'interpretazione dei risultati devono includere il tempo di raccolta del campione, il tempo della ultima dose, il regime terapeutico e l’indicazione per il monitoraggio del farmaco ^(1,3).

Interpretazione
Le concentrazioni del farmaco devono essere interpretate nel contesto del singolo paziente, senza una rigida aderenza al range di riferimento. Ad esempio, se un paziente ha la concentrazione di un farmaco anticonvulsivante appena al di sotto del range di riferimento, ma non ha crisi epilettiche, probabilmente non è necessario un aumento della dose. Per alcuni farmaci il monitoraggio della concentrazione è un’utile misura aggiuntiva. Prima di effettuare aggiustamenti del dosaggio, è importante considerare se il campione è stato prelevato nel momento giusto rispetto all'ultima dose, se è stato raggiunto lo steady state e se il paziente ha aderito al trattamento. Ci sono altre considerazioni da fare, ad esempio bisogna considerare i livelli di potassiemia quando si interpretano le concentrazioni della digossina, perchè la tossicità da digitalici può verificarsi a concentrazioni terapeutiche se è presente ipopotassemia.
La maggior parte dei dosaggi misura la concentrazione totale del farmaco (farmaco legato e non legato), ma solo il farmaco non legato interagisce con il recettore per produrre una risposta. La frazione libera può essere influenzata da fattori quali la concentrazione serica di albumina, lo spiazzamento determinato da un’interazione farmacologica e l’insufficienza renale.
Questo è importante per farmaci come la fenitoina. Se la frazione libera della fenitoina raddoppia dal 10% al 20%, il range di riferimento basato sulla concentrazione totale di fenitoina dovrebbe essere dimezzato. Se gli aggiustamenti di dose sono effettuati secondo il consueto range di riferimento, può insorgere tossicità.

Misurazione e monitoraggio
Le concentrazioni dei farmaci devono essere misurate entro un periodo clinicamente utile in laboratori con personale adeguatamente addestrato e conformi ai test di qualità ⁽³⁾.
La risposta ideale dal laboratorio dovrebbe essere più breve dell'intervallo di dosaggio; tuttavia, a causa dei costi, i dosaggi sono effettuati a gruppi e ciò può allungare i tempi di risposta.
Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci sono riportate come massa o unità molare. Nel caso si utilizzi la massa molare, è necessario avere a disposizione le tabelle di conversione per permettere l’interpretazione dei risultati ⁽³⁾.
Poiché esistono differenze tra i vari laboratori, i risultati devono essere accompagnati dai valori di riferimento per aiutare i medici ad effettuare una prescrizione sicura ed efficace ⁽³⁾.
Alcune strutture offrono servizi sia di monitoraggio terapeutico sia di interpretazione che possono aiutare a migliorare la sicurezza, l’efficacia ed il costo-efficacia dei servizi clinici. Questi servizi di monitoraggio terapeutico hanno anche un ruolo educazionale attraverso la promozione dei principi di prescrizione razionale ed uso appropriato dei farmaci ⁽³⁾.

Limiti
A parte il limitato numero di farmaci suscettibili di monitoraggio terapeutico, ci sono anche dei limiti intrinseci, che includono la precisione scientifica dei dosaggi, le variabilità tra i laboratori, la limitata accessibilità in zone rurali e la validità dei range di riferimento proposti ^(1,3).
Il range di riferimento descrive un intervallo di concentrazioni del farmaco associate ad una ragionevole probabilità di efficacia senza l’insorgenza di tossicità nella maggior parte dei pazienti. Non è ben descritto per la maggior parte dei farmaci e spesso si basa su un numero molto limitato di dati ^(1,2).
Inoltre, i metaboliti attivi (ad esempio carbamazepina-10,11-epossido) possono contribuire alla risposta terapeutica, ma non sono misurati di routine.

Conclusione
La concentrazione del farmaco è complementare al giudizio clinico e non lo sostituisce; pertanto è importante il trattamento del singolo paziente e non il valore di laboratorio. Le concentrazioni del farmaco possono essere utilizzate come surrogati degli effetti del farmaco; pertanto il monitoraggio terapeutico può aiutare a personalizzare la dose. Può essere usato anche per rilevare la tossicità, ottimizzare la gestione del paziente e migliorare i risultati clinici. Dovrebbe essere effettuata un’accurata selezione dei farmaci da monitorare. In un paziente clinicamente stabile, per molti farmaci non è necessario il monitoraggio regolare.