Reazioni avverse ai farmaci nell’anziano. Resoconto della National Agency for Medicines finlandese

[Nel 2007, la National Agency for Medicines finlandese ha messo a disposizione degli operatori sanitari sul suo sito web (http://www.nam.fi/publications/tabu) il resoconto delle segnalazioni di reazioni avverse a farmaci (esclusi i vaccini) in pazienti di età ≥ 75 anni, pervenute tra il 1973 e il 2006. Quella che segue è la traduzione integrale a cura della Dott.ssa Maria Silvia Gagliostro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Dal 1973 e fino alla fine del 2006, il registro delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) del National Agency of Medicines (NAM) finlandese conteneva un totale di 2.131 segnalazioni.
Durante gli ultimi 10 anni, il numero di segnalazioni è variato da 75 a 122 segnalazioni per anno, con un tasso di reazioni avverse gravi compreso tra 52% e 74%.
La maggior parte delle ADR riguardava i pazienti più giovani della fascia di età considerata e coinvolgeva più spesso le donne (72%) piuttosto che gli uomini (28%). La persona di età più avanzata è stata una donna di 98 anni che ha sviluppato trombocitopenia grave e petecchie (piccola emorragia capillare della cute) immediatamente successive ad una terapia con ofloxazina.
Il numero totale di farmaci sospetti è stato 2.331 (una segnalazione, infatti, può contenere più di un farmaco sospetto). Il maggior numero di segnalazioni riguardava gli anti-infettivi per uso sistemico (674), seguiti dai farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare (376), sul sistema nervoso (366) e dai farmaci per il trattamento dei disordini muscolo-scheletrici (296).
Nella tabella, le segnalazioni ricevute sono state suddivise per gruppo di farmaco.
L’organo più colpito risulta essere la cute (17% delle reazioni avverse).

Tabella. ADR segnalate negli anziani dal 1973, suddivise per gruppi di farmaci.
Classi di farmaci	N. segnalazioni
Farmaci antinfettivi per uso sistemico	674
Farmaci per il sistema cardiovascolare	376
Farmaci per il sistema nervoso	366
Farmaci per il sistema muscolo-scheletrico	296
Farmaci sangue e organi deputati alla produzione del sangue	116
Agenti antineoplsastici e immunomodulatori	100
Farmaci per il sistema respiratorio	45
Altre classi di farmaci	44
Farmaci per il sistema genito-urinario e ormoni sessuali	39
Farmaci per gli organi di senso	37
Farmaci dermatologici	36
Preparazioni ormonali sistemiche (esclusi ormoni sessuali e insuline)	33
Antiparassitari, insetticidi e repellenti	9

Antinfettivi per uso sistemico
La maggior parte delle segnalazioni da antinfettivi è associata all’uso di nitrofurantoina (201), sulfamidici e trimetoprim (119) e fluorochinoloni (96). Complessivamente, 147 segnalazioni da nitrofurantoina descrivevano reazioni avverse a livello polmonare.
Da esami radiografici è risultato che le più comuni manifestazioni a livello toracico erano rappresentati da infiltrati o fibrosi con sintomi di dispnea e tosse spesso associati a febbre. Se la terapia con nitrofurantoina è considerata necessaria in un paziente anziano, i sintomi devono essere attentamente monitorati e il trattamento sospeso immediatamente all’insorgenza dei sintomi indicativi di tossicità polmonare.
Le reazioni avverse epatiche da nitrofurantoina sono state descritte in 14 segnalazioni. Ulteriori segnalazioni riguardavano febbre come sintomo isolato, casi di rash, nausea e vomito.
Ci sono state 42 segnalazioni da trimetoprim, 33 da associazione sulfadiazina/trimetoprim e 30 da associazione sulfametossazolo/trimetoprim.
Delle segnalazioni da trimetoprim, 25 riguardavano reazioni cutanee, alcuni delle quali gravi (3 casi di sindrome di Stevens-Johnson e una di necrolisi epidermica tossica). Alterazioni dell’emocromo, come trombocitopenia e leucopenia, sono state segnalate in 11 occasioni.
Inoltre, reazioni avverse causate da specialità costituite da associazioni sulfonamidi/trimetoprim si sono manifestate soprattutto a livello della cute e del midollo osseo. Il periodo di esposizione dall’inizio del trattamento alla scoperta dell’evento avverso sul midollo osseo variava da giorni ad alcuni mesi.
Le cefalosporine sono state coinvolte in 69 segnalazioni, le penicilline in 52 ed i macrolidi in 18. Per le cefalosporine, l’ADR più comunemente segnalata è stata la diarrea associata all’uso di cefuroxima (14), spesso causata da infezioni da Clostridium difficile. Anche le reazioni cutanee erano comuni con le cefalosporine così come con la terapia con penicilline.
La metà delle reazioni avverse causate da macrolidi si è manifestata sia a livello cutaneo che epatico.
I farmaci usati per il trattamento della tubercolosi sono stati riportati in 50 casi, di cui 17 segnalazioni a carico di rifampicina e isoniazide e 12 segnalazioni da etambutolo. I più comuni effetti riportati a carico dell’etambutolo sono stati quelli sulla vista (11 segnalazioni) e in particolare la neurite ottica, per la quale si rende necessaria una sospensione del trattamento, allo scopo di evitare danni permanenti alla vista.
E’ interessante notare che alla terbinafina per uso orale (classificata come preparazione dermatologica) sono state attribuite 15 segnalazioni, mentre gli altri antifungini per uso sistemico sono stati segnalati solo 9 volte in totale. Tutte le reazioni avverse causate dalla terbinafina hanno coinvolto la cute, con 1 segnalazione nella quale era riportata anche una perdita del senso del gusto, l’evento avverso meglio conosciuto a carico di questo farmaco. Il senso del gusto generalmente viene ripristinato alla sospensione della terapia. A lungo termine questo disturbo può causare una diminuzione dello stato nutrizionale nell’anziano.

Farmaci per il sistema cardiovascolare
Gli ACE-inibitori sono stati segnalati 80 volte, mentre i bloccanti dei recettori dell’angiotensina 22 volte (inclusi i prodotti di associazione con i diuretici). Le specialità che contengono enalapril sono responsabili di 45 segnalazioni e il captopril di 21. Le più comuni ADR che si manifestano con questi farmaci erano rappresentate da tosse (20 segnalazioni), angioedema (10) e alterazioni dell’emocromo (10) come l’agranulocitosi. I diuretici sono stati riportati in 54 segnalazioni, spesso sotto forma di associazione tra idroclorotiazide e un diuretico risparmiatore di potassio (19).
La maggior parte delle 51 segnalazioni ricevute sui calcio-antagonisti riguardava il diltiazem (28); si trattava soprattutto di reazioni cutanee.
I beta-bloccanti sono stati riportati in un totale di 37 segnalazioni.
Tra le statine (44 segnalazioni in totale), l’atorvastatina (17) era quella coinvolta più di frequente, seguita dalla simvastatina (11). Erano riportate come “previste” reazioni muscolari (16) ed epatiche (13) di varia intensità. Gli eventi muscolari possono essere difficili da identificare nell’anziano poiché sia il medico che il paziente sono portati a considerarli come associati allo stato generale di fragilità della salute dovuto all’età. Le interazioni aumentano il rischio di incorrere in reazioni avverse indotte da statine.
Per esempio, l’uso combinato di claritromicina (500 mg/die) e simvastatina (80 mg/die) in una donna di 85 anni è stato associato a rabdomiolisi e ad un aumento di 10 volte del livello degli enzimi epatici. La claritromicina è un inibitore dell’isoenzima CYP3A4 mentre la simvastatina è un suo substrato. A seguito della comparsa di questi sintomi la terapia in corso venne sospesa e la paziente guarì.
In un altro caso, ad un uomo di 77 anni vennero prescritti fluconazolo per via orale (150 mg/die) e atorvastatina (40 mg/die), il cui metabolismo è mediato dal CYP3A4. Il paziente sviluppò rabdomiolisi e insufficienza multipla d’organo che ne causarono la morte.
Sono stati registrati casi isolati di farmaci usati nel trattamento di patologie cardiovascolari che hanno ricevuto più di 10 segnalazioni: amiodarone (15) e metildopa (15). La digossina è stata coinvolta in 9 segnalazioni, la maggior parte delle quali relative ad effetti cardiaci. Gli effetti della digossina risultano potenziati negli anziani a causa di una compromissione della funzione renale. Molte importanti interazioni della digossina sono mediate dalla p-glicoproteina.
Una segnalazione descriveva il caso di un uomo di 76 anni che aveva sviluppato bradicardia, edema, stanchezza e un’elevata concentrazione ematica di digossina conseguente all’assunzione di itraconazolo, un inibitore della p-glicoproteina, in aggiunta alla terapia con digossina. Alla sospensione della terapia con itraconazolo, la concentrazione di digossina ritornò ai normali livelli terapeutici e i sintomi scomparvero.

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso
Per quanto riguarda i farmaci che agiscono sulsistema nervoso, la maggior parte delle ADR è causata da antiepilettici (58) ed antipsicotici (54). Gli antiepilettici con il maggior numero di segnalazioni sono rappresentati da carbamazepina, pregabalin (entrambi con 16 segnalazioni) e fenitoina (14).
La maggior parte delle ADR causate da questi farmaci si è manifestata a livello cutaneo. Oltre l’epilessia, il pregabalin è usato anche nel trattamento del dolore neuropatico. Dieci delle reazioni causate dal pregabalin hanno determinato un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e della psiche; ad esempio alcuni pazienti hanno manifestato confusione. Nel paziente anziano è importante cominciare il trattamento con dosi adeguatamente basse (25 mg di pregabalin BID), monitorando la risposta e qualunque reazione avversa si manifesti.
Gli inibitori delle colinesterasi, usati nel trattamento del morbo di Alzheimer, sono stati coinvolti in 41 segnalazioni, donepezil in 20, rivastigmina in 16 e galantamina in 5. Tali segnalazioni riguardavano soprattutto bradicardia e blocco atrioventricolare (10), sintomi del tratto digerente, come vomito e diarrea (10) e reazioni avverse a livello epatico (3).
Le segnalazioni da farmaci antiparkinsoniani sono state 28, la maggior parte delle quali a carico della bromocriptina; tutte e 7 le segnalazioni da bromocriptina descrivevano diverse manifestazioni fibrotiche polmonari o pleuriche.
Gli antipsicotici erano riportati in un totale di 54 segnalazioni (7 delle quali riguardanti risperidone), mentre sedativi e ipnotici un totale di 16 segnalazioni (5 delle quali a carico di zolpidem). Gli oppioidi sono stati coinvolti in un totale di 27 segnalazioni e il tramadolo è il principio attivo maggiormente segnalato (15). Nove segnalazioni da tramadolo descrivevano ADR sul sistema nervoso e sulla psiche quali confusione e allucinazioni.
Tra gli antidepressivi quello che viene più di frequente segnalato è rappresentato dalla mianserina, con 38 segnalazioni, sulle 46 totali, riguardanti alterazioni dell’emocromo (generalmente leucopenia) di vari gradi di severità. Le alterazioni dell’emocromo sono state descritte anche in 8 delle 17 segnalazioni da mirtazapina. Gli SSRI erano responsabili di 29 segnalazioni, molte delle quali da citalopram (15) a carico del quale la reazione avversa più comunemente riportata è stata l’iponatriemia (4).

Farmaci per il sistema muscolo-scheletrico
Per quanto riguarda i farmaci per il trattamento dei disordini muscolo-scheletrici, la maggior parte delle segnalazioni riguardava gli analgesici antinfiammatori, di cui il gruppo più rappresentato era quello dei coxib (64 segnalazioni). I derivati dell’acido propionico (ibuprofene, naprossene e ketoprofene) sono stati riportati in 38 segnalazioni, i fenamati in 17, l’indometacina in 15 e il diclofenac in 13. Delle 20 segnalazioni da celecoxib, 8 riguardavano reazioni cutanee e 3 descrivevano emorragia gastrointestinale. Il celecoxib è strutturalmente una sulfonamide; pertanto non dovrebbe essere prescritto a pazienti allergici ai sulfamidici. Delle 13 segnalazioni da etoricoxib, 3 descrivevano insufficienza cardiaca e 2 ulcera duodenale. A carico della nimesulide, farmaco recentemente ritirato dal commercio in Finlandia, sono state effettuate 28 segnalazioni, la maggior parte delle quali (21) riguardavano ADR a livello epatico (tra il 1999 e il 2002). Ulcere gastriche o duodenali sono state segnalate 3 volte.
Allopurinolo e bifosfonati hanno ricevuto rispettivamente 26 e 30 segnalazioni di ADR. Delle reazioni avverse causate da allopurinolo, 15 riguardavano alterazioni dell’emocromo, più comunemente agranulocitosi, e 10 reazioni cutanee. La maggior parte delle segnalazioni da bifosfonati riguardava alendronato per via orale (16 segnalazioni), che causa frequentemente ulcera esofagea e gastrica (6) o artralgia (2). Per prevenire le ulcere nel tratto digerente superiore, gli utilizzatori di alendronato dovrebbero essere istruiti con cura riguardo ad una corretta assunzione del farmaco. Cinque delle 7 segnalazioni da acido zoledronico per via endovenosa descrivevano osteonecrosi (della mascella) che può compromettere la qualità della vita. Allo scopo di ridurre il rischio di incorrere in tale ADR, i pazienti dovrebbero esaminare e curare i denti prima di iniziare la terapia con acido zoledronico.

Tratto alimentare e metabolismo
Le segnalazioni, che riportavano farmaci per le patologie del tratto alimentare e del metabolismo, riguardavano soprattutto biguanidi (27 segnalazioni, 17 delle quali da metformina e 10 da fenformina, quest’ultima già ritirata dal commercio) e sulfaniluree (27 segnalazioni).
Tra le segnalazioni da metformina, 10 erano di acidosi lattica, mentre la maggior parte delle segnalazioni da sulfoniluree riportava ipoglicemia. L’acidosi lattica è una reazione avversa piuttosto rara, ma il rischio risulta incrementato nell’anziano e in tutti quei pazienti affetti da malnutrizione. Allo stesso modo, l’ipoglicemia si sviluppa più facilmente nel paziente anziano affetto da una ridotta funzionalità renale. L’effetto ipoglicemizzante della glibenclamide risulta prolungato a causa dell’accumulo del suo metabolita attivo nell’organismo.
La sulfasalazina era riportata in un totale di 19 segnalazioni che, nella maggior parte dei casi, riguardavano alterazioni dell’emocromo (12), coinvolgendo più comunemente agranulocitosi. Anche la maggior parte (11) delle segnalazioni totali (18) a carico dell’associazione metamizolo-pitofenone riguardava i leucociti e, proprio a causa del rischio di agranulocitosi, deve essere valutata attentamente la reale necessità di una terapia con metamizolo. Tuttavia, i pazienti dovrebbero ricevere chiare istruzioni di sospendere la terapia e rivolgersi tempestivamente ad un medico qualora dovessero comparire sintomi indicativi di agranulocitosi (come febbre, mal di gola, malessere).
Gli inibitori di pompa protonica sono stati oggetto di 15 segnalazioni, mentre gli antagonisti del recettore H 2 istaminergico di 12 segnalazioni; le reazioni avverse causate da queste classi di farmaci hanno coinvolto vari apparati.

Sangue e organi deputati alla produzione del sangue
Tra i farmaci usati nel trattamento di patologie relative al sangue e agli organi deputati alla sua produzione, il warfarin è stato segnalato 41 volte. Di tutte le segnalazioni a carico del warfarin, 33 descrivevano emorragie, 12 delle quali fatali. I tipi di emorragie che si manifestano più di frequente erano quella intracranica (12) e gastrointestinale (8). Delle emorragie intracraniche 4 erano intracerebrali; il rischio di andare incontro a questo tipo di emorragie è maggiore nel paziente anziano in trattamento con warfarin rispetto al paziente più giovane. I restanti 8 casi riguardavano emorragia subdurale, con un denominatore comune: non era nota alcuna esposizione a traumi. L’interazione più frequente è stata quella causata da una contemporanea assunzione di warfarin e di una formulazione di gel orale di miconazolo (4 segnalazioni) che ha causato un incremento dell’INR associato ad inibizione del CYP2C9.
Gli anziani possono avere difficoltà nella gestione del monitoraggio dell’INR.
Una donna di 82 anni continuò ad assumere warfarin senza monitorare i valori di INR poiché l’intenzione era quella di sospendere la terapia, ma la paziente accidentalmente non la sospese. Di conseguenza, la paziente subì un’emorragia gastrointestinale che le risultò fatale.
E’ stato segnalato un altro caso in cui valori eccessivamente elevati di INR causarono emorragia in una donna di 79 anni che fu provocata da “un’accidentale interruzione del monitoraggio dell’INR”.
Sono state ricevute 14 segnalazioni da eparina e 30 segnalazioni da altri farmaci inibitori della coagulazione, la maggior parte da acido acetilsalicilico a basse dosi (8), clopidogrel (7) e dipiridamolo (6). L’alteplase è stato oggetto di 13 segnalazioni, di cui la reazione avversa più comune è stata l’emorragia intracerebrale (8), in pazienti in cui l’indicazione terapeutica era infarto cerebrale.
Una segnalazione descriveva il caso di un uomo di 80 anni che, dopo aver ricevuto alteplase per il trattamento di infarto del miocardio, subì un’emorragia alla coroide di entrambi gli occhi e rimase permanentemente cieco.

Altro
Tra le segnalazioni relative a farmaci antitumorali e immunomodulatori, più di 10 riguardavano metotrexato (27) e azatioprina (10). Per quanto riguarda gli altri gruppi di farmaci, più di 10 segnalazioni riguardavano tamsulosina (20), carbimazolo (19), iopromide (17) e verteporfina (11). La reazione avversa più comune causata da tamsulosina, usata nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, è la sindrome dell’iride a bandiera (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) associata al blocco dei recettori alfa e che rappresenta una complicanza durante l’intervento di cataratta (16). Tutte le segnalazioni da carbimazolo, farmaco usato per il trattamento dell’ipertiroidismo, riguardavano la granulocitopenia.
Iopromide, un mezzo di contrasto usato nelle TAC (tomografia assiale computerizzata), ha causato varie reazioni di ipersensibilità quali rash, nausea e reazioni anafilattiche (4). La verteporfina è usata come agente foto-sensibilizzante nel trattamento della degenerazione retinica nell’anziano e il suo effetto avverso tipico è il mal di schiena, di cui sono state ricevute 9 segnalazioni.

Un uomo di 75 anni sviluppò insonnia e agitazione dopo la somministrazione di gocce oculari a base di scopolamina. Il farmaco venne sospeso, ma il paziente 5 giorni più tardi, quando venne effettuata la segnalazione, non era ancora guarito. La scopolamina è una sostanza ad azione anticolinergica che viene applicato localmente sull’iride per dilatare la pupilla. Essa può causare diverse reazioni avverse, quali secchezza delle fauci, costipazione e disturbi della minzione dovuti blocco dei recettori muscarinici. Gli effetti a livello del SNC sono rari ma possibili.
Dopo l’inizio di una terapia a base di tramadolo (100 mg/die), una donna di 77 anni sperimentò 4 episodi notturni di perdita di coscienza, una volta mentre era in piedi e tre volte le causò caduta dalla sedia. In seguito manifestò dolore al petto e intorpidimento della mano sinistra. Dopo la sospensione del trattamento con tramadolo non si manifestarono più altri attacchi. Gli anziani sono particolarmente sensibili agli effetti avversi da tramadolo, per esempio vertigini. Di conseguenza, il trattamento dovrebbe essere cominciato usando una dose minima di farmaco e monitorando la risposta e le reazioni avverse; in genere, si considera adeguata una dose terapeutica più bassa rispetto a quella somministrata a pazienti più giovani (es. 50-150 mg/die).
Un uomo di 79 anni iniziò una terapia con donepezil (alla dose giornaliera di 5 mg) che fu sospeso dopo un paio di mesi, poiché durante l’intero periodo di terapia il paziente (o piuttosto sua moglie) era infastidito da un’eccessiva ipersessualità. Il sintomo scomparve alla sospensione del donepezil.
Una donna di 79 anni che stava usando ramipril (alla dose giornaliera di 10 mg) da circa 3 mesi cominciò a vomitare e manifestò vertigini e aritmia. Le fu diagnosticata un’insufficienza renale associata ad iperkalemia. Il ramipril fu sospeso e la paziente venne trattata con Resonium, (uno scambiatore di cationi) e terapia a base di liquidi. La paziente non era ancora guarita nel momento in cui è stata effettuata la segnalazione. Gli ACE-inibitori riducono la funzionalità renale in particolare se il paziente è scarsamente idratato, ad esempio in caso di diarrea o di infezioni febbrili. Gli analgesici antinfiammatori hanno lo stesso effetto.
Una donna di 80 anni aveva utilizzato per alcuni anni un‘associazione di metamizolo e pitofenone al bisogno per un paio di anni, quando sviluppò febbre. Le fu diagnosticata agranulocitosi associata ad infezione settica. La paziente fu trattata con antibiotici ad ampio spettro e con fattori di crescita leucocitari. La paziente guarì dall’agranulocitosi, ma le sue condizioni generali e la capacità di muoversi furono compromesse durante l’ospedalizzazione. Pertanto non fu possibile dimettere la paziente e consentirle di ritornare alla precedente casa di cura, ma venne trasferita in un centro del dipartimento di assistenza sanitaria per un trattamento di follow-up.
Una donna di 80 anni era in trattamento con diclofenac per problemi ossei e con altri farmaci quali clonazepam, alendronato e zopiclone. La paziente manifestò un evento di perdita di coscienza e, durante questa fase, le furono riscontrati ittero, aumento delle transaminasi e della bilirubina mentre venne esclusa la presenza di infezioni e di malattie autoimmuni. Una biopsia epatica fu indicativa di un danno epatico farmaco-indotto; il farmaco che con maggiore probabilità poteva essere ritenuto il responsabile era il diclofenac. Tutte le terapie furono sospese per un certo periodo e si cominciò un ciclo di prednisolone. I valori di transaminasi e bilirubina si ridussero durante il periodo di follow-up dopo di che venne ripristinata la terapia con alendronato.
Un uomo di 82 anni cominciò una terapia con zolpidem alla dose di 10 mg somministrati la sera. L’inizio della terapia fu seguito dall’insorgenza di sonnambulismo notturno, allucinazioni, sogni strani; del paziente si è anche detto che “parlava stranamente”. I sintomi scomparvero alla sospensione della terapia.
Un uomo di 84 anni usò warfarin per il trattamento della fibrillazione atriale per alcuni anni quando manifestò un possibile caso di sindrome del “dito rosso”: le sue dita divennero rosse e doloranti. I sintomi scomparvero quando il warfarin venne sospeso a causa di un intervento ai denti e ricomparvero quando il farmaco venne reintrodotto in terapia. I sintomi scomparvero nuovamente quando la terapia con warfarin venne sospesa del tutto. Si pensa che tali sintomi si siano sviluppati durante il corso della terapia con warfarin quando il sangue filtrato attraverso la placca aterosclerotica potrebbe aver causato il rilascio in circolo di piccoli emboli di colesterolo che avrebbero ostruito i vasi più piccoli.
Una donna di 85 anni aveva cominciato una terapia con trimetoprim (alla dose giornaliera di 300 mg). A seguito dell’assunzione della prima dose, la paziente sperimentò un certo malessere e sviluppò febbre e confusione. I suoi livelli di coscienza diminuirono e la paziente venne intubata. Le fu diagnosticata una meningite asettica che si ripresentò quando, in ospedale, fu reintrodotta la terapia con trimetoprim. Dopo la dimissione dall’ospedale, la paziente venne esposta accidentalmente ancora una volta a trimetoprim e il mattino seguente fu di nuovo ricoverata in ospedale a causa di una perdita della coscienza. La meningite asettica è una reazione avversa ben nota, anche se rara, causata da trimetoprim.
Un uomo di 87anni manifestò allucinazioni visive a seguito dell’introduzione in terapia di clopidogrel alla dose giornaliera di 75 mg. Il paziente sosteneva di vedere animali, formiche e persone inesistenti. Alla sospensione della terapia, il paziente guarì. Sintomi simili (confusione ed allucinazioni) erano già stati descritti occasionalmente in pazienti in trattamento con clopidogrel.
Un uomo di 95 anni divenne inquieto a seguito dell’introduzione in terapia di ciprofloxacina (alla dose giornaliera di 500 mg) e manifestò anche comportamenti suicidari. Il paziente non era in grado di spiegare perché si sentisse così male e fosse così inquieto. I sintomi scomparvero alla sospensione del farmaco. Vari sintomi psichiatrici, come ansia, depressione, allucinazioni e persino reazioni psicotiche, che possono essere associati a tendenza al suicidio, sono reazioni avverse ben note e fortunatamente rare, associate ai fluorochinoloni.