Gli ACE-inibitori (ACE-I) hanno maggiore probabilità, rispetto ad altri farmaci antipertensivi, di causare iperkalemia

(Concetta Crisafulli, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

L’uso di ACE-I è stato associato ad un numero maggiore di eventi di iperkaliemia rispetto all’uso di calcio-antagonisti o β-bloccanti. L’uso di diuretici è stato associato con un ridotto rischio di iperkaliemia. Il rischio di sviluppare iperkaliemia, indipendentemente dall’antipertensivo utilizzato, è correlato all’età, alla proteinuria, alla velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ed ai livelli di potassio serico.
Il rischio di iperkaliemia è basso in pazienti non diabetici con insufficienza renale cronica (IRC) ipertensiva trattati con ACE-I, se la GFR è >40 mL/min/1,73 m².

Gli ACE-inibitori (ACE-I) sono farmaci che trovano impiego nella terapia dell'ipertensione arteriosa e possono essere somministrati in monoterapia o in terapia combinata insieme ad altri antipertensivi, principalmente diuretici o calcio-antagonisti.
Il meccanismo d'azione è duplice. Da un lato, essi determinano una diminuzione della concentrazione di angiotensina-II, con conseguente rilasciamento del tono delle fibrocellule muscolari lisce dei vasi sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa.
La riduzione dei livelli di angiotensina-II porta, inoltre, a una diminuzione della liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale, influenzando il bilancio idrico. Dall'altro lato, essi inibiscono la degradazione della bradichinina, col conseguente accumulo della stessa e dell’azione vasodilatatrice.
La maggior parte degli effetti collaterali degli ACE-I vengono messi in relazione alla ritardata degradazione ed all’accumulo di bradichinina (esantemi, orticaria, edemi angioneurotici, asma, dispnea, tosse). La ridotta liberazione di aldosterone, determina un aumentato escrezione di Na e di acqua, mentre favorisce il riassorbimento del potassio che tende a portare alla iperkalemia ⁽¹⁾.
Anche l’uso di β-bloccanti (BB) è stato associato ad iperkalemia, probabilmente attraverso la ridistribuzione di potassio dal compartimento intracellulare a quello extracellulare causato dal blocco, mediato dai β2-adrenorecettori, dell’assorbimento del potassio cellulare ^(2,3).
Nelle patologie renali, quali la nefropatia diabetica, gli ACE-I riducono la proteinuria ed impediscono, almeno in parte, la progressione della patologia (nefroprotezione). Diversi studi hanno dimostrato che essi rallentano la progressione della malattia renale nei pazienti non diabetici con insufficienza renale cronica (IRC) ^(4,5). Tuttavia l’iperkalemia è stata descritta frequentemente e, a causa di ciò, gli ACE-I sono stati spesso sottoprescritti nei pazienti con IRC ⁽⁶⁾.
L’incidenza dei fattori di rischio associati all’iperkalemia in pazienti con IRC, trattati con ACE-I e altri farmaci anti-ipertensivi, è stata studiata utilizzando il database in cui sono stati raccolti i dati per l’ African American Study of Kidney Disease (AASK) ⁽⁷⁾.
In questo trial clinico randomizzato in doppio cieco (8), 1094 pazienti non diabetici, con età compresa tra i 18 e i 70 anni, affetti da IRC ipertensiva (GFR, 20 – 65 mL/min/1.73 m²), in assenza di altre cause di insufficienza renale, sono stati monitorati per 3.0 – 6.4 anni, e sottoposti a trattamento con 3 farmaci appartenenti a diverse classi di anti-ipertensivi : amlodipina tra i calcio antagonisti (CCB) (5 – 10 mg/d), metoprololo tra i β-bloccanti (BB) (50 – 200 mg/d) o ramipril tra gli ACE-inibitori (ACEi) (2.5 – 10 mg/d) ⁽⁸⁾.
Tra le 6497 misurazioni di potassio effettuate, sono stati riscontrati 80 eventi di iperkaliemia in 51 soggetti, dove per iperkalemia si intende livelli di potassio serico superiori a 5.5 mEq/L.
Dopo analisi multivariata, l’hazard ratio (HR) per l’iperkaliemia in pazienti con GFR tra 31 e 40 mL/min/1.73 m² era pari a 3.61 (C.I. 95%, 1.42 – 9.18; P=.007) e 6.81 (C.I. 95%, 2.67 – 17.35; P=.001) per pazienti con GFR minore di 30 mL/min/1.73 m² , utilizzando come riferimento pazienti con GFR > 50 mL/min/1.73 m².
Il rischio di iperkalemia non risultava aumentato nei pazienti con una GFR compresa tra 41 e 50 mL/min/1.73 m² (HR 0.61, C.I. 95%, 0.16 – 2.35; P=.47).
L’uso di ACE-I risultava associato a più episodi di iperkalemia rispetto agli altri farmaci: ACE-I vs CCB 7.00 (C.I. 95%, 2.29 – 21.39; P=.001), ACE-I vs BB 2.85 (C.I. 95%, 1.50 – 5.42; P=.001). Nessuna differenza statisticamente significativa è stata rilevata con BB vs CCB 2.45 (C.I. 95%, 0.79 – 7.65; P=.12).
Non sono state evidenziate differenze significative per i diversi dosaggi di ACE-I ed il rischio di iperkalemia diminuiva del 59% con terapia associata a diuretici.
È stato anche osservato che livelli di BMI (Indice di massa corporea) pari o inferiori a 25 erano associati ad un rischio aumentato di iperkalemia rispetto a livelli di BMI maggiori di 25 (HR 1.92, C.I. 95%, 0.95 – 3.89; P=.07).
Il rischio di sviluppare iperkalemia, indipendentemente dal tipo di terapia anti-ipertensiva, è correlato a diversi fattori, quali: età avanzata, proteinuria, GFR e livelli di potassio serico.
I limiti di questo studio includono una probabile sottostima del numero di eventi di iperkalemia nel gruppo con GFR al di sotto di 20 mL/min/1.73 m² e l’insufficiente potenza dello studio per individuare una eventuale differenza nel rischio di iperkalemia tra i differenti dosaggi di ACE-I.
In più, i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altri farmaci facenti parte delle stesse classi considerate, a gruppi etnici diversi dagli Africani d’America. Inoltre il livello di monitoraggio dei pazienti in un trial è sicuramente superiore rispetto a quello che si riscontra generalmente in pratica clinica. Di conseguenza ci si dovrebbe aspettare una maggiore incidenza di iperkalemia nella pratica clinica rispetto a quanto riportato in questo studio.