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Sorveglianza attiva delle reazioni avverse ai farmaci in età pediatrica: sviluppo di un network nazionale negli ospedali pediatrici canadesi

Francesca Polito, Letteria Minutoli, Giovanni Polimeni, Domenica Altavilla.
Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Un recente articolo pubblicato sulla rivista Pharmacoepidemiology and Drug Safety ⁽¹⁾ focalizza l’attenzione sull’importanza della sorveglianza attiva delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) in età pediatrica e sul ruolo dei fattori genetici nell’incidenza e nella severità delle ADR. Di seguito viene riportata un’ampia sintesi dell’articolo.

Sulla rivista Pharmacoepidemiol Drug Saf, Carleton e coll. ⁽¹⁾ hanno evidenziato l’importanza del sistema di sorveglianza attiva delle reazioni avverse ai farmaci in pediatria, il Genotype-specific Approaches to Therapy in Childhood (GATC), realizzato attraverso un network che attualmente comprende dieci ospedali pediatrici canadesi ^(2,3). Il sistema GATC rappresenta un consorzio interdisciplinare che riunisce esperti di fama nazionale ed internazionale provenienti da ospedali, università, istituti di ricerca e dall’istituzione sanitaria “Health Canada”.
L’obiettivo del programma GATC è stato quello di prevenire le reazioni avverse ai farmaci nei bambini mediante l’identificazione di marker genetici predittivi per queste reazioni, attraverso la raccolta di informazioni sulla farmacogenomica, proteomica, genetica, farmacologia pediatrica e farmacocinetica.
Secondo gli autori, l’outcome principale del sistema GATC è stato quello di fornire indicazioni necessarie per un dosaggio personalizzato dei farmaci sulla base del profilo genetico del paziente pediatrico. Alla base del progetto vi è l’ipotesi che i polimorfismi genetici espressi da geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci possano determinare ADR dipendenti da un errato dosaggio dei farmaci. È noto, infatti, che i fattori genetici, oltre a determinare una notevole variabilità nella risposta ai farmaci, giocano un ruolo importante nell’incidenza e nella severità delle ADR.

Nello studio gli autori hanno sottolineato alcuni punti chiave nell’identificazione di biomarker che possano essere associati ad ADR, come ad esempio l’importanza di una corretta formazione del personale che gestisce le segnalazioni delle ADR e la necessità di una raccolta accurata e dettagliata dei dati clinici in un database. Nello studio, la casualità delle ADR è stata valutata attraverso la Scala di Probabilità di Naranjo ⁽⁴⁾ per avere una sicura correlazione tra l’uso del farmaco e l’insorgenza delle ADR prima che vengano identificati i biomarker predittivi.

Nei primi tre anni il GATC ha esaminato 1836 casi di reazioni avverse ai farmaci e 13188 controlli. I campioni raccolti sono stati genotipizzati ed analizzati per varianti geniche che possono predisporre a specifiche ADR. Sono stati analizzati un panel di single nucleotide polymorphism (SNPs) disegnati per identificare variazioni genetiche di 220 geni chiave nel metabolismo dei farmaci (ad esempio: enzimi del metabolismo di fase 1 o di fase 2, trasportatori di farmaci, bersagli dei farmaci, fattori di trascrizione, canali ionici, ecc.).
Nella tabella sono riportati alcuni esempi di farmaci ed ADR studiate. Dal 2006 sono state identificate e sottoposte a sorveglianza diverse ADR che sono state associate ad un particolare genotipo, come l’ototossicità indotta dal cisplatino, la cardiotossicità indotta dalle antracicline e la mortalità indotta da codeina in bambini allattati al seno.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che la cardiotossicità acuta da doxorubicina è associata a varianti genetiche. Inoltre, in un caso di reazione avversa da codeina in un lattante, è stata riscontrata nella madre una duplicazione del gene per il citocromo P450 (CYP2D6) che determinava un’ultrametabolizzazione della codeina con conseguente produzione di morfina a dosi tali da determinare la morte del neonato ^(5,6).
Sulla base di questo risultato l’Health Canada e la FDA hanno emesso un warning sulle potenziali ADR legate all’uso della codeina in madri che allattano ^(7,8).
Nell’articolo sono state inoltre sottolineate alcune differenze tra i sistemi passivi di sorveglianza e il sistema attivo GATC.

Infine, secondo Carleton e coll, il successo del sistema GATC è legato alla possibilità di creare un network di sorveglianza attiva delle ADR in altri paesi del mondo al fine di globalizzare lo scambio di informazioni, aumentare la popolazione e le etnie in esame per l’identificazione di marker genetici predittivi delle ADR nella popolazione pediatrica.

Bibliografia

1. Carleton BC, et al. Adverse drug reaction active surveillance: developing a national network in Canada’s children’s hospitals. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 8713-721.
2. Carleton BC, et al. The pediatric adverse drug reaction reporting system. J Pediatr Pharm Pract 1999; 4: 284–307.
3. Carleton BC, et al. Active surveillance systems for pediatric adverse drug reactions: an idea whose time has come. Curr Ther Res 2001; 62: 738–742.
4. Naranjo CA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239–245.
5. Koren G, et al. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother [case report]. Lancet 2006; 368: 704.
6. Madadi P, et al. Pharmacogenetics of neonatal opioid toxicity following maternal use of codeine during breastfeeding: a case-control study. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 31–35.
7. Health Canada. Important safety information on tylenol with codeine in nursing mothers and ultra-rapid metabolizers of codeine. Health Canada, Ottawa, October 2008. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_ formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/tylenol_codeine_hpc-cps-eng.pdf [Accessed 2 December 2008].
8. Food and Drug Administration. Warning on codeine use by nursing mothers. FDA, Rockville, August 2007; http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01685.html [Accessed 27 February 2008].

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