Critical appraisal di uno studio sull’efficacia, la safety e la tollerabilitàdi un estratto di tetraidrocannabinolo:cannabidiolo (THC:CBD) e di tetraidrocannabinolo (THC) verso placebo in pazienti con dolore neoplastico non trattabile

In uno studio pubblicato su Journal of Pain and Symptom Management ⁽¹⁾, gli autori hanno reclutato 177 pazienti con dolore da cancro in stadio avanzato, caratterizzati da insufficiente controllo del dolore nonostante il trattamento a base di oppioidi già in atto, per confrontare l’efficacia di un estratto di tetraidrocannabinolo:cannabidiolo (THC:CBD) verso placebo, nell’alleviare il dolore.
La definizione di “insufficiente controllo” è: presenza di uno score NRS uguale o superiore a 4 rilevato nei due giorni precedenti la randomizzazione (per ciascun paziente è stata rilevata la media di tre rilevazioni giornaliere).
La scala NRS permette al paziente di attribuire un punteggio da zero a 10 a seconda dell’intensità del sintomo. Pertanto, rientravano nei criteri di inclusione i pazienti con un range di NRS score da 4 a 10 (sei punti).
La ricerca si proponeva di valutare l’efficacia di due trattamenti a base di cannabinoidi (THC:CBD e THC) verso placebo.
Gli autori hanno tarato la numerosità campionaria su due outcome primari:

differenza prima-dopo dello score NRS nei pazienti trattati con cannabis verso differenza prima-dopo dello score NRS nei pazienti trattati con placebo;
variazioni prima-dopo nell’uso di breakthrough medication (terapia per il dolore episodico intenso) nei pazienti trattati con cannabis verso variazioni prima-dopo nell’utilizzo di breakthrough medication nei pazienti trattati con placebo (questo outcome è stato analizzato anche attraverso un modello di regressione logistica cumulativa)

Commento
Avendo considerato due outcome primari gli autori hanno correttamente programmato nel calcolo del sample size per ciascuno dei due confronti un livello di errore alfa aggiustato per confronti multipli (in presenza di più analisi primarie non può essere accettato per ciascuna di esse un cut off di p<0,05: occorre ridurlo). Tuttavia l’analisi di efficacia considerata dal trial è stata impostata su confronti multipli non solo perché sono stati utilizzati due outcome comprimari ma anche perché i bracci della ricerca sono in realtà tre (THC:CBD; THC; placebo) e pertanto i confronti verso placebo dei due bracci assegnati ai cannabinoidi non possono essere considerati statisticamente indipendenti.

Tra i 192 pazienti sottoposti a screening solo 14 non rientravano nei criteri di inclusione, per cui sono stati randomizzati 177 pazienti.
Apparentemente, lo studio non ha drop-outers (ossia pazienti persi al follow-up di cui non si conosce lo stato vitale alla fine del trial).
In dettaglio, 60 pazienti sono stati randomizzati a THC:CBD, 58 pazienti a THC e 59 pazienti a placebo.
Lo studio viene definito in doppio cieco e randomizzato

Commento
Gli autori non specificano le modalità con cui la casistica è stata randomizzata né le modalità con cui è stata realizzato il mascheramento dell’allocation.
La randomizzazione (in presenza di un sample size sufficiente a ridurre l’effetto del caso) dovrebbe garantire un perfetto bilanciamento tra i bracci a confronto nelle caratteristiche basali, condizione indispensabile ad evitare bias di selezione associati a diversità iniziali di prognosi nei riguardi dell’outcome studiato.
In base alla distribuzione del trattamento morfinico di base tra i tre gruppi (oral morphine equivalence in valori mediani), si evince che il gruppo assegnato a THC:CBD era caratterizzato in condizioni di base da un consumo di equivalenti morfinici pari al 66% del consumo rilevato negli altri due bracci (80/120=0,66). Questo dato preoccupa in quanto indica che il gruppo di pazienti assegnati a THC:CBD era caratterizzato da un consumo basale di oppioidi notevolmente più basso, situazione che ovviamente può interferire con l’interpretazione dei risultati finali in quanto, nei confronti dell’outcome dolore, la prognosi di base poteva essere molto diversa in questo braccio rispetto agli altri. Non è escluso, anche se non è verificabile, che il dato possa essere spiegato, oltre che ad un effetto del caso - dato il numero non elevatissimo di pazienti randomizzati - anche da una randomizzazione non corretta.
Non è chiaro infine (anche se è possibile) se i risultati finali siano stati aggiustati nel modello statistico multivariato utilizzato nell’analisi (ANCOVA) perchè mancano nel testo sufficienti dettagli. In ogni caso nessun aggiustamento statistico potrebbe ovviare – in presenza di problemi nella randomizzazione – al bias di selezione introdotto da variabili non conosciute e quindi non inseribili nel modello.

Risultati riferiti al primo end-point primario
Tutti i pazienti randomizzati erano caratterizzati in condizioni di base da uno score NRS compreso tra 4 e 10 (i loro punteggi coprivano un range di sei punti).
In dettaglio, gli score medi erano in condizioni basali:

Gli autori hanno eseguito l’analisi statistica del confronto delle differenze prima-dopo nello score del dolore sia utilizzando le medie che utilizzando le mediane.

La differenza media tra differenza prima-dopo con THC:CBD e differenza prima-dopo con placebo era pari a 0,67 (p=0,014).
La differenza media tra differenza prima-dopo con THC e differenza prima-dopo con placebo era pari a 0,32 (p=0,245).
La differenza mediana tra differenza prima-dopo con THC:CBD e differenza mediana prima-dopo con placebo era 0,55 (p=0,024).
La differenza mediana tra differenza prima-dopo con THC e differenza mediana prima-dopo con placebo era 0,24 (p=0,204).

Commento
Quando l’outcome è misurato in scala ordinale (es: NYHA per lo scompenso, scala NRS come nel caso in questione) conviene ragionare in differenza tra mediane e non tra medie in quanto le medie si usano per variabili in scala intervallare (peso, pressione ,eccetera).
In una scala ordinale la quantità di effetto tra un punto e l’altro, anche per la natura stessa di molti strumenti di misura utilizzati, non può essere considerata perfettamente identica. Invece in una scala intervallare esiste un’infinita serie di valori tra un punto e l’altro e una quantità di effetto uguale tra segmenti di ugual lunghezza entro un determinato range.
Tra la differenza mediana prima-dopo del dolore nei pazienti assegnati a THC:CBD e la differenza mediana prima-dopo del dolore nei pazienti assegnati a placebo esiste una differenza di mezzo punto (median difference per placebo: 0,55; p=0,024) e questo risultato è enfatizzato perché “significativo”.
Invece tra la differenza mediana prima-dopo del dolore nei pazienti assegnati a THC e la differenza mediana prima-dopo del dolore nei pazienti assegnati a placebo esiste una differenza non significativa di un quarto di punto (median difference per placebo: 0,24; p=0,204)
Pur non essendo esperti di cancer pain, ci si domanda, in base alla semplice logica del buon senso, che significato clinico possa avere una differenza significativa di mezzo punto tra THC:CBD e placebo in termini di pain score, tra l’altro, usando una pain scale caratterizzata da un range di 10 punti come la scala NRS e con tutti i limiti legati alla precisione di questo strumento basato sulla valutazione soggettiva che il paziente attribuisce al proprio sintomo.

Risultati riferiti al secondo end-point primario
Gli autori hanno utilizzato per il secondo end-point primario (use of breakthrough medication) 2 modelli differenti di analisi e 2 diverse unità di misura:

In primis, l’“use of breakthrough medication” è stato espresso sotto forma di “numero di giorni di utilizzo di questi farmaci nei tre giorni precedenti l’analisi”: ovviamente l’outcome è così espresso da livelli d’uso da 0 a 3. A tal fine hanno sfruttato un modello di regressione logistica cumulativa: questo tipo di analisi, a differenza della regressione logistica normale, analizza outcome in scala ordinale e non categorica. Gli odds ratio prodotti dai coefficienti angolari delle covariate hanno un significato simile a quelli di normale regressione logistica.
Rispetto al non utilizzo, l’uso di cannabinoidi non sembra esercitare alcuna influenza sui livelli d’utilizzo di breakthrough medication (OR per THC:CBD 0,96; p=0,697; OR per THC 1,20; p=0,555)
modifiche del numero medio di dosi assunte rispetto al numero medio di dosi assunte in condizioni basali.
Gli autori riportano tra THC:CBD e placebo una differenza statisticamente significativa tra l’incremento prima-dopo di breakthrough medication (9% vs 37%; p=0,004). Tuttavia, non riportano i dati di significatività per la differenza percentuale di pazienti che non hanno modificato l’assunzione di questi trattamenti (56% verso 63%).

Risultati riferiti ad end-point secondari
La presenza o meno significatività statistica viene enfatizzata dagli autori pressoché in ogni commento dei risultati secondari. Ad esempio:

Viene sottolineata la presenza di una differenza statisticamente significativa nei Diary NRS concentrations e nei Memory scores a favore del placebo e a sfavore dell’utilizzo di cannabinoidi.
Viene sottolineato un peggioramento statisticamente significativo a sfavore dei cannabinoidi per Appetite Diary NRS.
Viene sottolineata una “significativa” riduzione delle funzioni cognitive e un “significativo” incremento di sintomi quali nausea e vomito al questionario QLQ-C30.
Lo stesso questionario ha dimostrato un miglioramento “non significativo” della sintomatologia dolorosa e un miglioramento “non significativo” della costipazione a favore dei cannabinoidi.

Commento
La significatività statistica a livello di singolo confronto viene spesso citata nel testo ma questa modalità interpretativa, in cui il valore p=0,05 viene considerato come cut off di “significatività”, appare fuorviante. Infatti in presenza di confronti multipli eseguiti su un unico campione (quindi in presenza di confronti statisticamente non indipendenti) il rischio di errore alfa complessivo (familywise alpha error) è correlato al numero totale di confronti eseguiti e il cut off dei valori di p a livello di singolo confronto per definire “significatività” non è più 0,05 ma necessita di essere aggiustato per il numero totale di confronti (uno dei metodi più usati è quello proposto da Bonferroni).
Questo ragionamento non deve essere applicato ai confronti che riguardano i due outcome primari, quelli cioè su cui è stata tarata la numerosità campionaria ai livelli di errore alfa (0,05) e di errore beta (0,20) programmati. Tuttavia, non è chiaro se gli autori anche a livello di outcome comprimari abbiano aggiustato i valori di p anche per la presenza di tre bracci a confronto (causa accessoria di confronti multipli sullo stesso campione).

A) Differenza prima-dopo > o = 30% in termini di NRS
Gli autori hanno valutato la percentuale di pazienti caratterizzati da una differenza prima-dopo >30% in termini di di score NRS.
Riportano a questo proposito i risultati di una Intention To treat Respondes analysis:

I risultati tra i gruppi assegnati a cannabinoidi e il gruppo assegnato a placebo sono stati prodotti da un modello di regressione logistica bivariata aggiustato per uso di breakthrough medication nei tre giorni precedenti:

Commento
La percentuale di pazienti caratterizzati da una differenza prima-dopo >30% in termini di score NRS rappresenta un outcome secondario e la significatività statistica in questi casi non deve essere valorizzata più di tanto in quanto non è su questa differenza che era stato tarato il campione.
Gli autori riportano i risultati ottenuti in un’Intention To treat Respondes analysis. Un’analisi Intention To treat per un outcome dicotomico come la “presenza o meno di una differenza prima-dopo >30%” dovrebbe essere condotta utilizzando al denominatore i pazienti inizialmente randomizzati al braccio e quindi i valori reali di queste percentuali sono:

Il Number Needed To Treat per l’uso di THC:CBD verso placebo è dato da 1/[(23/60)-(12/59)]=5,55, il che vuol dire che ogni 6 pazienti trattati 1 solo paziente otterrà (in condizioni simili a quelle del trial) una riduzione del 30% del pain score rispetto ai valori basali.
Il Number Needed To Treat per l’utilizzo di THC verso placebo è dato invece da: 1/[(12/58)-(12/59)]=285,16 il che significa che ogni 286 pazienti trattati 1 solo paziente otterrà (in condizioni simili a quelle del trial) una riduzione del 30% del pain score rispetto ai valori basali.

B) Safety
Gli autori segnalano effetti collaterali per il 60% dei soggetti trattati (prevalentemente sonnolenza, vertigini, nausea), sostanzialmente non in grado di compromettere la sicurezza del paziente.
Appare utile però considerare la probabilità di abbandono del trattamento in seguito ad effetti collaterali, in quanto questo parametro è un ottimo proxy dei problemi potenzialmente associati all’impiego clinico di queste molecole.

su 100 pazienti trattati con THC:CBD, 17 abbandoneranno il trattamento,
su 100 pazienti trattati con placebo, 5 abbandoneranno il trattamento,
il danno netto associato al THC:CBD in termini di abbandono del trattamento per effetti collaterali riguarderà 12 pazienti ogni 100 pazienti trattati.

Il Number Needed To Harm per l’uso di THC:CBD verso placebo è dato da 1/[(10/60)-(3/59)]= 8,63, il che significa che ogni 9 pazienti trattati 1 paziente (in condizioni simili a quelle del trial) abbandonerà il trattamento per effetti collaterali.
Il Number Needed To Harm per l’utilizzo di THC verso placebo è dato invece da: 1/[(7/58)-(3/59)]=14,31, il che significa che ogni 15 pazienti trattati, 1 paziente (in condizioni simili a quelle del trial) abbandonerà il trattamento per effetti collaterali.

Commento e conclusioni
Se si valutano i risultati riferiti ai due outcome comprimari, l’utilizzo dei cannabinoidi a scopo analgesico non sembra produrre effetti entusiasmanti.
Infatti, la differenza statisticamente significativa nelle differenze prima-dopo dell’RS pain score enfatizzata per THC:CBD verso placebo appare clinicamente irrisoria.
Una superiorità clinica dei cannabinoidi verso placebo non è stata dimostrata neppure dai risultati riferiti al secondo outcome primario (utilizzo di breakthrough medcation), che non hanno dimostrato differenze tra i gruppi a confronto.
L’analisi dei risultati di un outcome secondario (percentuale di pazienti che hanno avuto una riduzione del pain score ≥30% rispetto ai valori basali) risulta più incoraggiante, ma la numerosità campionaria non era stata tarata su questo end-point e pertanto la significatività statistica del confronto non deve essere enfatizzata per l’incremento del familywise alpha error associati a questa interpretazione.
L’utilizzo di cannabinoidi non è risultato associato a effetti collaterali pericolosi; tuttavia, in condizioni simili a quelle del trial, i dati di safety indicano che, se è vero che 1 paziente su 6 potrebbe trarre vantaggi dal trattamento, è altrettanto vero che 1 paziente su 9 dovrà abbandonare il trattamento per effetti collaterali.
Pertanto il rapporto rischio-efficacia dell’uso analgesico dei cannabinoidi resta ancora da valutare in modo completo.

Critical appraisal di uno studio sull’efficacia, la safety e la tollerabilità di un estratto di tetraidrocannabinolo:cannabidiolo (THC:CBD) e di tetraidrocannabinolo (THC) verso placebo in pazienti con dolore neoplastico non trattabile