Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più.

LA RETE SIMGxFV - PHARMASEARCH: UN PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA GENERALE (SIMG)
¹Ettore Saffi Giustini, ¹Aurelio Sessa, ³Antonietta Martelli, ²Giuseppina Fava, ²Francesco Salvo, ²Giovanni Polimeni
¹Area Pharmasearch, SIMG (Società Italiana di Medicina Generale).
²Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina;
³Dipartimento di Medicina Interna, sezione di Farmacologia, Università di Genova;

Indice:

1. Le ragioni di una scelta
2. L'organizzazione della rete
3. I risultati conseguiti nel primo semestre
   1. I partecipanti
   2. Le segnalazioni pervenute
   3. La provenienza geografica delle segnalazioni
   4. Le reazioni avverse segnalate
   5. Caratteristiche dei pazienti
   6. Influenza della politerapia sulle segnalazioni
   7. Note particolari sulle segnalazioni pervenute
4. Conclusioni

1. Le ragioni di una scelta
La segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da farmaci (ADR) rappresenta il nucleo centrale di qualsiasi efficace sistema di farmacovigilanza.
Malgrado ciò, tale strumento ha sempre trovato difficoltà a diffondersi tra i medici italiani, che spesso tendono a considerare la compilazione della scheda di segnalazione spontanea un obbligo o un adempimento burocratico, piuttosto che una parte integrante (ed importante) della loro quotidiana attività professionale.
Come conseguenza di ciò, in Italia il numero delle segnalazioni è decisamente inferiore rispetto a quanto si osserva in altre Nazioni. Esiste per di più un'elevata variabilità dei tassi di segnalazione da una regione all'altra, che pone delle difficoltà di confronto tra dati provenienti da regioni diverse e riduce ulteriormente la capacità del sistema nazionale di farmacovigilanza di generare segnali attendibili (confronta lezione FARMACOVIGILANZA: la situazione italiana).

Sono state identificate molteplici cause per tale "sottosegnalazione" delle ADR (confronta lezione Perché i medici italiani non segnalano le sospette reazioni avverse ai farmaci?). Classica è divenuta ormai la definizione dei "sette peccati mortali" del medico in tema di farmacovigilanza, identificati già nel 1986 da William Inman, il fondatore del sistema inglese di segnalazione spontanea, come motivazioni personali del medico implicate nella decisione di non segnalare una ADR (tabella 1).

Sono poi state individuate, soprattutto in Italia, delle carenze di tipo operativo che possono contribuire alla sottosegnalazione, quali: difficoltà di interpretazione della scheda di segnalazione, difficoltà nel reperire tali schede, scarsa conoscenza della normativa e delle procedure per la segnalazione, mancanza di tempo, ecc..

Tuttavia, nel nostro Paese, la causa più importante della sottosegnalazione è certamente da ascrivere a carenze di carattere "culturale".
Se infatti da più parti viene ribadito il ruolo fondamentale del medico e del farmacista nell'avviare il percorso della farmacovigilanza, ossia: il riconoscimento dell'evento, la sua correlazione con il farmaco, la segnalazione, ecc., tuttavia il curriculum formativo universitario, sia del medico che del farmacista, non prevede tra le materie di insegnamento la trattazione dei principi e delle problematiche connesse alla farmacovigilanza.
Il principio sul quale dovrebbe basarsi tale insegnamento è quello del riconoscimento della patologia iatrogena, che ha socialmente la stessa importanza di altre patologie ben più note (quali l'ipertensione, il diabete, l'obesità, l'epilessia, ecc) e che, come tutte le altre patologie, richiede una diagnosi clinica differenziale.
Per identificare la patologia iatrogena si rende quindi necessario un approccio fisio-patologico e clinico che coinvolga non solo il farmacologo, il cui compito sarà quello di illustrare i farmaci e i meccanismi che possono scatenare le reazioni avverse, ma anche il clinico medico, che sarà chiamato ad insegnare le metodologie per diagnosticare una reazione avversa da farmaco, indicando anche l'eventuale terapia per curarla.
Considerazioni analoghe valgono anche per la formazione post-laurea e le scuole di specializzazione, dove gli aspetti culturali dovrebbero essere integrati con quelli operativi.

Sulla base di queste premesse, si comprende bene come la responsabilità del singolo medico o farmacista che non segnala sia in realtà limitata. Ciò è tanto più vero se si considera la spesso totale mancanza di una informazione di ritorno al segnalatore, che possa consentire una interazione (ovvero uno scambio bidirezionale delle informazioni) tra chi segnala e l'organo preposto a ricevere questa segnalazione (servizio di farmacovigilanza dell'ASL, Ospedale, etc).
Ciò fa sì che il medico o il farmacista, una volta inviata la scheda di segnalazione, non riceva alcun tipo di risposta o di commento alla segnalazione stessa. Starà quindi esclusivamente alla sua buona volontà continuare a mantenere questo rapporto pressoché unidirezionale, con tutte le limitazioni che questo comporta. Se infatti il suo contributo sarà ugualmente utile ed apprezzabile (esiste per di più una legge che prevede l'obbligo della segnalazione di sospetta ADR), si sarà tuttavia persa l'occasione di rendere la segnalazione spontanea il "pretesto" per un approfondimento ed un arricchimento culturale di colui che ha segnalato, ovvero per educare e accrescere l'attenzione e la sensibilità del medico e del farmacista di fronte ai problemi di farmacovigilanza e più in generale dell'uso razionale dei farmaci.
Va infatti considerato che il settore della farmacovigilanza è quello in cui l'aggiornamento permanente è di fondamentale importanza, in quanto strettamente correlato alla farmacologia e alle informazioni sui farmaci in commercio, che sono in costante evoluzione. Non sempre gli operatori sanitari hanno a disposizione degli adeguati mezzi di informazione e di confronto che permettano una corretta valutazione del rapporto rischio/beneficio di una terapia farmacologica, in modo da rendere più appropriata anche la prescrizione.
Non è un caso che tutti questi aspetti siano stati presi in considerazione dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, che ha di recente indicato i criteri per sviluppare e far funzionare al meglio un sistema di farmacovigilanza, ovvero:

1. Facilitazione della segnalazione e riscontro di ciascuna segnalazione al segnalatore (feedback).
2. Educazione continua sulla sicurezza dei farmaci e sui benefici che il sistema di segnalazione spontanea può apportare alla comunità, sia in termini di riduzione del rischio per il paziente che di risparmio delle risorse per curare le reazioni avverse.
3. Progressivo coinvolgimento dei segnalatori in una rete permanente di farmacovigilanza con rapida messa a disposizione dei risultati del sistema.

(Per un approfondimento, vedi lezione Centri di Farmacovigilanza: le linee guida dell'OMS per crearli e farli funzionare)

2. L'organizzazione della rete
A fronte di queste considerazioni, alla fine del 2001 è stato ideato e avviato il progetto SIMGXFV-PHARMASEARCH, ovvero una rete di farmacovigilanza italiana dei medici di medicina generale (MMG).
Il progetto, nato da un accordo tra la Società Italiana di Farmacologia (SIF) e la Società Italiana di Medicina Generale (SIMG), ha i seguenti obiettivi:

1. Stimolare la segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da farmaci, attraverso la creazione di un network di medici di medicina generale che siano motivati a segnalare.
2. Migliorare la qualità ed il grado di completezza delle schede di segnalazione compilate.
3. Individuare reazioni avverse da farmaci non note e/o gravi, con particolare riguardo a quelle relative a farmaci nuovi.

I medici partecipanti sono tutti medici di medicina generale iscritti alla SIMG e già aderenti alla rete Health Search, una banca dati per studi epidemiologici che contiene i dati di prescrizione di oltre 500 studi di medicina generale sparsi su tutto il territorio nazionale, per un totale di circa un milione di assistiti (2,5% della popolazione italiana). Tutti i MMG sono stati invitati a partecipare ad un corso di farmacovigilanza di una giornata, tenutosi a Firenze nel dicembre 2001. Alla fine del corso, è stata presentato il progetto Pharmasearch, chiedendo ai medici la loro disponibilità a parteciparvi attivamente.
Il progetto ha avuto inizio il primo gennaio 2002. Ai MMG che volontariamente hanno aderito alla rete è stato chiesto di segnalare con continuità le sospette reazioni avverse che osservavano nella loro pratica quotidiana e di inviare al Dipartimento di Farmacologia dell'Università di Messina (Centro Coordinatore) copia di ciascuna scheda di segnalazione inviata all'ufficio competente di farmacovigilanza.
A tale Centro Coordinatore si è successivamente affiancato un "distaccamento" ligure, facente capo al Dipartimento di Medicina Interna dell'Università di Genova, che è responsabile delle segnalazioni inviate dai MMG della regione Liguria aderenti al progetto.
Il Centro Coordinatore (dove collaborano medici di medicina generale e farmacologi), una volta ricevuta la segnalazione per fax, fornisce al medico per email una risposta personalizzata e qualificata, con un commento alla ADR segnalata, sulla base dei dati disponibili in letteratura e nelle banche dati. Viene inoltre effettuata una valutazione della causalità dell'associazione farmaco-evento avverso mediante algoritmo di Naranjo.
Infine, viene anche fornita una valutazione del grado di completezza dei dati inseriti nella scheda, segnalando al medico i campi obbligatori che non sono stati compilati e cercando di ottenere le informazioni mancanti.
I dati raccolti sono poi inseriti in un database dal Centro Coordinatore ed elaborati. Mensilmente ed ogni quadrimestre, i medici aderenti ricevono un report con i dati relativi alle segnalazioni pervenute (sia che abbiano segnalato sia che non lo abbiano fatto), in cui vengono anche segnalati i casi più interessanti.

Riportiamo come esempio una risposta standard ad un medico che ha segnato alla rete Pharmasearch una esofagite da reflusso occorsa in una sua paziente di 64 anni in terapia con alendronato per osteoporosi. La paziente era in terapia concomitante con ramipril ed idroclorotiazide per ipertensione. Una volta sospesole il farmaco, il medico ha verificato la risoluzione della sintomatologia (dechallenge positivo).

3 I risultati conseguiti nel primo semestre

3.1 I partecipanti
Nel corso dei primi sei mesi di attività, la rete Pharmasearch, iniziata il primo gennaio del 2002 con 11 MMG aderenti, si è progressivamente allargata fino a comprenderne, alla fine dei primi 6 mesi (30 giugno 2002), 188 (tabella 2). Anche il numero dei medici segnalatori è andato via via aumentando (fig. 1).

Fig. 1. Numero di medici segnalatori nei sei mesi considerati

3.2 Le segnalazioni pervenute
Le segnalazioni di sospette ADR pervenute sono state 257, ed i MMG che hanno segnalato almeno una volta sono stati 70. Il tasso di segnalazione è stato pertanto del 37%, ed il numero di schede compilate sono state circa 3,6 per medico segnalatore. La media mensile (6 mesi) delle segnalazioni è stata di 42,5 segnalazioni per mese (fig. 2).

Fig. 2. Numero di segnalazioni nel corso dei primi sei mesi dell'anno

3.3 La provenienza geografica delle segnalazioni
Quasi 2/3 delle segnalazioni sono state inviate da medici residenti nel Nord Italia (figura 3).
Tale dato è rimasto pressoché costante nel corso dei sei mesi considerati, sebbene negli ultimi due mesi ci sia stato un recupero del Centro e del Sud Italia.

Fig. 3. Provenienza delle segnalazioni in %

La Lombardia, con 55 segnalazioni, è la regione con il più numero di segnalazioni. La prima regione del Sud Italia come numero di segnalazioni è stata la Puglia (figura 4).

Fig. 4. Provenienza regionale delle segnalazioni

Se tuttavia consideriamo il tasso di segnalazione per Regione, ovvero il numero di schede inviate in rapporto al numero dei MMG aderenti alla rete , si può osservare che i MMG piemontesi sono stati quelli con il più alto tasso di segnalazione, pari a circa 3,1 schede per singolo medico, nel corso di questo primo semestre (tabella 3).

3.4 Le reazioni avverse segnalate
Delle 257 segnalazioni pervenute, 16 erano relative a reazioni avverse gravi, di cui:
9 hanno provocato o prolungato l'ospedalizzazione
3 hanno provocato invalidità grave o permanente
4 hanno messo in pericolo di vita il paziente

Inoltre, delle 257 segnalazioni, 72 (28%) erano relative a farmaci introdotti in commercio negli ultimi due anni.
Il numero totale di farmaci implicati nelle 257 segnalazioni è stato 286. Le reazioni avverse segnalate, non descritte nel foglietto illustrativo, sono state 56.

Gli apparati maggiormente coinvolti nelle reazioni avverse da farmaci segnalate sono stati il Sistema Nervoso Centrale (96 ADR segnalate) e l'Apparato Gastroenterico (75 ADR segnalate). La cute (che rappresenta l'organo più frequentemente colpito da reazioni avverse da farmaci) è stata coinvolta solo in 44 ADR (figura 5).

Fig. 5. Organi/apparati interessati nelle segnalazioni

I farmaci per il sistema cardiovascolare sono i più frequentemente coinvolti nelle sospette ADR segnalate, in linea con i dati della letteratura internazionale (figura 6).

Fig. 6. Classificazione ATC dei farmaci implicati nelle segnalazioni

In 200 delle 257 segnalazioni pervenute, il dechallenge è stato positivo, ovvero la sospensione del farmaco ha prodotto la remissione della sintomatologia nel paziente.
Inoltre, su 41 pazienti che sono stati sottoposti a rechallenge, ossia alla risomministrazione del farmaco sospettato di aver provocato la ADR, 37 hanno dato esito positivo, cioè la reazione avversa si è ripresentata.

3.5 Caratteristiche dei pazienti
La tabella 4 illustra le fasce di età dei pazienti che sono andati incontro ad una ADR. Quasi la metà dei pazienti aveva più di 65 anni. Non è invece pervenuta nessuna segnalazione di ADR su pazienti in età pediatrica.

I pazienti di sesso femminile che hanno manifestato una ADR sono stati quasi il doppio rispetto a quelli di sesso maschile (tabella 4)

3.6 Influenza della politerapia sulle segnalazioni
Dei 257 pazienti che hanno manifestato una sospetta reazione avversa da farmaco, 251 (97,6%) erano in terapia con almeno un altro farmaco, mentre 47 (18,2%) erano in terapia con il solo farmaco sospettato.

3.7 Note particolari sulle segnalazioni pervenute

• Nei primi due mesi dell'anno sono pervenute due segnalazioni di sospette reazioni avverse da sibutramina. La prima era relativa ad un paziente di sesso maschile di 32 anni che ha manifestato arrossamento al collo e al volto, palpitazioni, costrizione alla gola, senso di soffocamento e sudorazione profusa. Nel secondo caso il paziente era di sesso femminile, di 43 anni e, dopo l'assunzione del farmaco, ha manifestato una oppressione precordiale. In entrambi i casi la sospensione del farmaco ha portato alla remissione della sintomatologia.
• Nel mese di febbraio 2002 è giunta una segnalazione di sospetta epatite cronica insorta nel gennaio 1999 in una paziente di 45 anni, che aveva assunto, di propria iniziativa, un rimedio tradizionale cinese (compresse di JIN BU HUAN ANODYNE) dal 1998 al 2001 per una nevrosi ansiosa. Alla sospensione del farmaco i parametri di laboratorio epatici si erano normalizzati.
• Sono inoltre pervenute 18 segnalazioni di ritenzione idrica e oliguria indotta da celecoxib o rofecoxib. In tutti i casi, la sospensione del farmaco ha prodotto la risoluzione dei sintomi, senza sequele.

4. Conclusioni
Sebbene il numero delle segnalazioni ricevute sia ancora piccolo, la rete PharmaSearch si è dimostrata promettente nel coinvolgere un sempre maggiore numero di medici nel sistema di farmacovigilanza. Basti pensare, ad esempio, che nel corso di tutto l'anno 2001 le schede di segnalazione di sospette reazioni avverse da farmaci inviate al Ministero della Salute sono state 6843. Pertanto, ipotizzando un numero simile di segnalazioni anche per il 2002, le 257 segnalazioni inviate dalla rete Pharmasearch nel corso di questi primi sei mesi avrebbero contato per quasi il 4% sulle intere segnalazioni nazionali inviate da medici e farmacisti.
Al di là della quantità numerica, grande o piccola che sia, l'importanza di questo esperimento risiede nel fatto che viene ancora una volta ad essere confermata l'importanza dell'informazione di ritorno ai segnalatori, per generare quel flusso di informazioni indispensabile per qualsiasi efficiente sistema di farmacovigilanza.
Ciascun medico infatti riceve un'informazione personalizzata e competente, e periodicamente a tutti i medici della rete viene inviato un report di quanto avvenuto. In tal modo è possibile fare educazione permanente in farmacovigilanza e, attraverso ciò, generare un processo formativo che, come dimostrato anche da questi dati seppure preliminari, va via via estendendosi, coinvolgendo un numero sempre maggiore di operatori sanitari.

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