Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più.

Impotenza erigendi da farmaci
(Alessandra Russo, Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Messina)

La disfunzione erettile è un rilevante problema medico, che interessa una significativa proporzione di uomini. Essa è causata da numerosi fattori (Tabella I).

La terapia farmacologica è, singolarmente presa, la più frequente causa di disfunzione erettile e rappresenta circa il 25% delle ragioni di essa ⁽²⁾. In questo caso essa può essere facilmente ed effettivamente corretta interrompendo l'assunzione del farmaco, eventualmente sostituendolo con un altro privo di tale effetto collaterale.

Recentemente, BMJ ⁽³⁾, nell'ambito della "Educazione e dibattito" ha presentato le linee guida inglesi per il trattamento della disfunzione erettile, riportando i farmaci che possono causare disfunzione erettile e proponendo alternative terapeutiche (Tabella II). Vengono riportate come evidenze di grado IV (rapporti di comitati di esperti o opinioni o esperienze cliniche di autorità accreditate o entrambe) e raccomandazioni di grado C (evidenze ottenute da comitati di esperti o opinioni o esperienze cliniche di autorità accreditate o entrambe; indicano assenza di studi clinici di buona qualità).

Il meccanismo ipotizzato per questo effetto indesiderato secondo quanto riportato da Keene e Davies ⁽¹⁾ sarebbe quello riportato nella Tabella III:

FARMACI ANTIIPERTENSIVI

La disfunzione erettile è segnalata più frequentemente in uomini ipertesi. E' stata attribuita sia alla vasculopatia sistemica che alla terapia farmacologica antiipertensiva.

Beta-bloccanti
Attualmente, i beta-bloccanti rappresentano la classe di antiipertensivi più spesso implicata nella disfunzione erettile, che sembra essere dose-correlata. Si verifica persino con beta bloccanti beta₁-selettivi, in quanto la loro selettività è relativa e il rischio di disfunzione erettile aumenta con le alte dosi ⁽⁴⁾. E' stato riportato che l'incidenza di disfunzione erettile in uomini che assumono propranololo si aggira intorno al 10-15% ⁽⁵⁾. Molti studi suggeriscono che beta bloccanti beta₁-selettivi hanno un minore effetto sulla funzione sessuale ⁽⁶⁾ , mentre un altro studio che confronta beta-bloccanti selettivi e non selettivi non ha trovato differenze significative nel loro effetto sulla funzione sessuale ⁽⁷⁾. La stimolazione dei beta₂-recettori nella muscolatura liscia vascolare del pene provoca vasodilatazione ed aumenta l'erezione ⁽⁵⁾.

Diuretici tiazidici
Il meccanismo con cui questi farmaci causano disfunzione erettile non è chiaro, comunque è stato stimato che nel 10-20% dei pazienti in terapia con diuretici tiazidici si presenta disfunzione erettile ^(4,8).
I tiazidi possono causare anche disturbi elettrolitici, in particolare provocano zincuria con conseguente riduzione delle concentrazioni dello zinco serico. Uno studio ha suggerito una correlazione tra disfunzione erettile causata da tiazidi e bassi livelli di zinco serico ⁽⁹⁾. In tale studio, l'introduzione di zinco come supplemento in seguito a trattamento con tiazidi porta ad un miglioramento nella funzione sessuale in circa il 50% dei pazienti che presentano disfunzione erettile mentre assumono farmaci. Esistono prove che il tempo di esordio della disfunzione erettile da tiazidi coincide con il tempo in cui si verifica deficit di zinco. Sono stati descritti come parte del deficit di zinco la sindrome da ipogonadismo, disfunzione erettile e perdita della libido ⁽⁹⁾.
Inoltre i tiazidi, dal momento che provocano deplezione di fluidi, possono limitare la riserva ematica a livello del pene, causando secondariamente disfunzione erettile.

Antiipertensivi ad azione centrale (Clonidina e Metildopa)
La stimolazione dei recettori alfa₂, a livello del SNC, riduce la componente simpatica dell'erezione. Gli effetti della metildopa sulla disfunzione erettile sono maggiori di quelli della clonidina, effetto probabilmente correlato all'attività alfa₁ agonista periferica che la metildopa produce con il suo metabolita attivo alfa-metilnorepinefrina.

Spironolattone
Lo spironolattone è stato associato a ginecomastia e riduzione della libido, oltre che a disfunzione erettile negli uomini ^(10,11). Gli effetti sono dose-dipendenti e correlati alle proprietà antiandrogene del farmaco.

Calcio-antagonisti (verapamil)
Il meccanismo attraverso cui il verapamil provoca disfunzione erettile non è chiaro. Raramente tale farmaco provoca iperprolattinemia ed è stato riportato un caso di iperprolattinemia indotta da verapamil che ha causato disfunzione erettile reversibile ⁽¹²⁾.

Alfa-bloccanti
La disfunzione erettile secondaria ad uso di alfa-bloccanti è stata riportata solo raramente e, dal momento che tali farmaci non hanno effetti centrali, non ci si dovrebbe aspettare che possano incidere sulla libido ⁽⁸⁾.

ACE-inibitori
In genere, ci sono pochi esempi di disfunzione erettile indotta da ACE-inibitori. Molti studi, in cui viene paragonato il captopril con metildopa e propranololo, hanno dimostrato che i problemi di disfunzione erettile sono significativamente inferiori con l'uso di captopril ^(13-15).
Nel recente United Kingdom Prospective Diabetes Study sull'effetto del controllo intensivo della pressione arteriosa sulle complicazioni del diabete, si è vista una percentuale di non-compliance, secondaria a disfunzione erettile, pari a 0,25% (1 solo caso) nel caso di trattamento con captopril e pari al 2% nel caso di trattamento con atenololo ⁽¹⁶⁾.

PSICOFARMACI

La disfunzione erettile è frequente negli uomini con patologie psichiatriche, con una percentuale di circa il 70% dei pazienti non trattati in cui compaiono tali sintomi ⁽¹⁷⁾. Ci sono molte prove che suggeriscono che la maggior parte degli psicofarmaci attualmente in uso possano provocare disfunzione erettile.

Antidepressivi
Eterociclici e Inibitori delle MAO
E' stato riportato che la maggior parte di antidepressivi eterociclici e degli inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) può provocare disfunzione erettile, inclusa l'imipramina ^(18-22), amitriptilina ^(20,23), protriptilina ⁽¹⁸⁾ e clomipramina ^(24,25) fra gli eterociclici e fenelzina ^(26-28) e mianserina ⁽²⁵⁾ fra gli inibitori delle MAO. Nella maggior parte di questi studi, l'insufficiente eiaculazione era un sintomo più prominente rispetto alla disfunzione erettile; si pensa che entrambi gli effetti siano secondari agli effetti anticolinergici di questi farmaci ⁽³⁰⁾.
SSRI
Esistono segnalazioni di disfunzione erettile con fluvoxamina ⁽³¹⁾, fluoxetina ^(32,33), sertralina ⁽³²⁾ e paroxetina ⁽³²⁾. In uno studio, la prevalenza di tale problema con SSRI era del 50% confrontata con i triciclici (31%) ⁽³²⁾. E' stato segnalato inoltre priapismo con l'impiego di SSRI che porta ad impotenza secondaria ⁽³⁴⁾. Il meccanismo attraverso il quale SSRI causano disfunzione erettile ancora non è chiaro, ma si pensa che sia centrale e legato all'inibizione tonica sull'ipotalamo mediato dal recettore 5-idrossitriptamina-1B (5-HT_1B) ⁽³⁵⁾. Inoltre, SSRI inducono iperprolattinemia ⁽³⁶⁾, che da sé può causare disfunzione erettile attraverso l'interferenza con la regolazione gonadotropinica della sintesi di testosterone.
Litio carbonato
In uno studio il 15% degli uomini che assumeva litio ha sviluppato disfunzione erettile ⁽⁴⁾.

Neurolettici
La disfunzione erettile associata a neurolettici è correlata alle proprietà anticolinergiche di tali farmaci. Il 44% degli uomini che assumono tioridazina riferiscono disfunzione erettile. Alcune segnalazioni suggeriscono che la tioridazina ^(37-39) può causare disfunzione erettile più frequentemente di altri farmaci della stessa classe ⁽³⁰⁾, tipo flufenazina ^(40,41) e tiotixina ^(42,43), e ciò si spiega con il fatto che si è vista un'aumentata attività autonomica periferica con le fenotiazine tipo piperidina ⁽¹⁷⁾.

Ansiolitici
L'incidenza di disfunzione erettile nei soggetti in terapia con clonazepam era del 43%, mentre nessun paziente che assumeva diazepam, lorazepam, alprazolam ha riferito questo problema ⁽⁴⁴⁾.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H₂ E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Tra gli anti-H₂ è stato riportato che la cimetidina causa significativi problemi di disfunzione erettile ^(45,46). Si pensa che tale effetto sia correlato alle sue proprietà antiandrogene (inibizione competitiva del legame del testosterone al recettore per gli androgeni) ⁽⁴⁷⁾. Tale effetto è correlato alla dose a tal punto che in uno studio, in cui si impiegavano dosi molto alte (> 5 g/die), l'impotenza si è verificata in più del 40% degli uomini ⁽⁴⁸⁾.
In un programma dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per il monitoraggio nazionale dei farmaci, sono stati decritti 15 casi di disfunzione erettile possibilmente associati ad omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, al dosaggio di 20-40 mg/die ⁽⁴⁹⁾. Tale segnalazione non è attendibile, dal momento che in 3 casi soltanto non vi era assunzione contemporanea di altri farmaci, mentre altri 4 pazienti stavano assumendo in contemporanea altri farmaci che causano disfunzione erettile e negli altri 8 soggetti non era disponibile una chiara anamnesi farmacologica ⁽¹⁾.

DIGOSSINA

I pazienti che assumono digossina si lamentano molto frequentemente per la comparsa di disfunzione erettile ⁽⁵⁰⁾. Dal momento che tale farmaco ha una struttura simile agli steroidi sessuali, è stata ipotizzata un'interferenza con la funzione endocrina e ci sono evidenze che gli uomini che assumono digossina hanno concentrazioni seriche più elevate di estrogeni e concentrazioni seriche più basse di testosterone ⁽⁵¹⁾.

ANTICONVULSIVANTI

Una serie di farmaci anticonvulsivanti può causare disfunzione erettile, con una percentuale di incidenza pari a 11% per la fenitoina, 13% per la carbamazepina, 20% per il primidone e 10% per il fenobarbital ⁽⁴⁾. Attraverso l'induzione degli enzimi epatici microsomiali, questi farmaci aumentano la clearance del testosterone e causano anche un aumento delle concentrazioni seriche della globulina che lega l'ormone sessuale (SHBG), provocando così una riduzione delle concentrazioni di testosterone libero ⁽⁵²⁾.

ORMONI

Estrogeni
Gli estrogeni utilizzati negli uomini per il trattamento del carcinoma prostatico possono anche interferire con l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e prevedibilmente causano riduzione della libido e disfunzione erettile, dovuti alla loro capacità di ridurre gli androgeni circolanti ⁽⁴⁾. La disfunzione erettile si può evitare utilizzando basse dosi.

Antiandrogeni
Il trattamento con agonisti del GnRH per carcinoma prostatico avanzato può portare a ipogonadismo prolungato con ridotti livelli di testosterone serico ⁽⁵³⁾.
La flutamide è un antiandrogeno selettivo e sembra avere meno effetti sulla potenza sessuale rispetto ad altre alternative endocrine per il carcinoma prostatico. E' stata riportata un'elevata percentuale di disfunzione erettile in pazienti trattati con idrossiprogesterone caproato per iperplasia prostatica benigna ⁽⁵⁴⁾. Farmaci con proprietà di inibizione dell'enzima 5-a-reduttasi, come la finasteride, sono utilizzati di frequente nella terapia di patologie prostatiche benigne. Dal momento che tale enzima è responsabile della conversione del testosterone a diidrotestosterone, che ha un maggiore effetto androgenico, tali farmaci causano disfunzione erettile con perdita di libido in maniera dose-dipendente. Talvolta negli uomini viene utilizzato il ciproterone acetato come antiandrogeno per ridurre in maniera specifica la libido. Tuttavia, può causare anche disfunzione erettile quando assunto ad alte dosi ⁽¹⁷⁾.

IPOLIPEMIZZANTI

Fibrati
La disfunzione erettile è un effetto collaterale frequentemente riportato nei pazienti che assumono clofibrato ⁽⁵⁵⁾. Si pensa che ciò sia dovuto ad interferenza con il metabolismo degli androgeni, attraverso la competizione con i siti di legame con le proteine provocando aumento della clearance degli androgeni. Ci sono diverse segnalazioni di disfunzione erettile associata a gemfibrozil che si risolve completamente alla sospensione del farmaco ^(56-58).

Statine
Il meccanismo attraverso cui le statine possono causare disfunzione erettile reversibile rimane non chiaro. Sono state riportate delle segnalazioni di disfunzione erettile reversibile associate a pravastatina e lovastatina ⁽⁵⁹⁾. In 5 casi, si è sviluppata impotenza subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina che si è risolta una volta sospeso il farmaco ⁽⁶⁰⁾.

MISCELLANEA

Tabacco/Nicotina
E' stato dimostrato che la frequenza con cui i fumatori soffrono di disfunzione erettile è due volte superiore a quella dei controlli non fumatori. Si pensa che ciò sia dovuto agli effetti sull'endotelio vascolare e sui nervi periferici e si è dimostrato che il fumo ha un effetto diretto sull'arteria pudenda interna ⁽⁶¹⁾.

Oppioidi
Il consumo di oppiacei è di solito associato a perdita della libido e disfunzione erettile ⁽⁶²⁾. Gli oppiacei riducono la secrezione di ormone luteinizzante da parte dell'ipofisi e provocano diminuzione del testosterone serico, probabilmente riducendo la secrezione di GnRH da parte dell'ipotalamo. Inoltre si è dimostrato che gli oppiacei aumentano i livelli di prolattina, ma l'importanza di tale effetto non è chiara ⁽¹⁷⁾. Con l'astinenza, la disfunzione erettile migliora.

Bibliografia

1. Keene LC, Davies PH. Drug-related erectile dysfunction. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999; 18: 5-24.
2. Slag MF et al. Impotence in medical clinic outpatients. JAMA 1983; 249: 1736-1740.
3. Ralph D et al. UK management guidelines for erectile dysfunction. BMJ 2000; 321: 499-503.
4. Buffum J. Pharmacosexology update : prescription drugs and sexual function. J Psychoactive Drugs 1986; 18: 97-106.
5. Domer F, et al. Involvement of the sympathetic nervous system in yhe urinary bladder internal sphincter and in penile erection in the anaesthetised cat. Invest Urol 1978; 15: 404-407.
6. Mann K, et al. Sexual dysfunction with beta-blocker therapy: more common than we think? Sex Disability 1982; 5: 67-77.
7. Kostis J, Rosen R. Central nervous system effects of beta-adrenergic blocking drugs: the role of ancillary properties. Circulation 1987; 75: 204-212.
8. TOMHS study group. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997; 29: 8-14.
9. Khedun SM, et al. Zinc, hydrochlorothiazide and sexual function. Centr Afr J Med 1995; 41: 312-315.
10. Moss HB, Procci WR. Sexual dysfunction associated with oral antihypertensive medication: a critical survey of the literature. Gen Hosp Psychiatry 1982; 4: 121-129.
11. Spark RF, Melby JC. Aldosteronism in hypertension. The spironolactone response test: ann Intern Med 1968; 69: 685-691.
12. Dombrowski RC, et al. Verapamil-induced hyperprolactinaemia complicated by a pituitary incidentaloma. Ann Pharmacotherapy 1995; 29: 999-1001.
13. Croog SH, et al. A clinical trial of antihypertensive medications. Arch Intern Med 1988; 148: 788-794.
14. Williams GH, et al. Impact of antihypertensive therapy on the quality of life: effect of hydrochlorothiazide. J Hypertens 1987; 5: 29-35.
15. Croog SH, et al. The effects of antihypertensive therapy on the quality of life. N Engl J Med 1986; 314: 1657-1664.
16. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720.
17. Beeley L. Drug-induced sexual dysfunction and infertility. Adverse React Acute Poisoning Rev 1984; 3: 23-42.
18. Simpson GM, et al. Effects of antidepressants on genitourinary function. Dis Nervous System 1965; 26: 787-789.
19. Everett HC. The use of bethanachol chloride with tricyclic antidepressants. Am J Psychiatry 1975; 132: 1202-1204.
20. Couper-Smartt TD, Rodham R. A technique for surveying side-effects of tryciclic drugs with reference to reported sexual effects. J Int Med Res 1973; 1: 473-476.
21. Greenberg HR. Erectile impotence during the course of tofranil therapy. Am J Psychiatry 1965; 121: 1021.
22. Ruskin DB, Goldner RD. Treatment of depression in private practice with imipramine. Dis Nervous System 1959; 20: 391-399.
23. Hekimian LJ, et al. A comparison of the onset of action and therapeutic efficacy of amoxapine and amitriptyline. J Clin Psychiatry 1978; 39: 633-637.
24. Wootten LW, Bailey RI. Experiences with clomipramine (Anafranil) in the treatment of the phobic anxiety states in general practice. J Int Med Res 1975; 3: 1001-1007.
25. Yassa R. Sexual disorders in the course of clomipramine treatment: a report of 3 cases. Can J Psychiatry 1982; 27: 148-149.
26. Rabkin J, et al. Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part II. Treatment correlates and clinical management. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: 2-9.
27. Rabkin J, et al. Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part I. A comparative study. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 170-178.
28. Wyatt RJ, et al. Treatment of intractable narcolepsy with a monoamine oxidase inhibitor. N Engl J Med 1971; 285: 987-991.
29. Kowalski A, et al. The sexual side effects of antidepressant medication: a double blind comparison of two antidepressants in a non-psychiatric population. Br J Psychiatry 1985; 147: 413-418.
30. Segraves RT. Sexual side-effects of psychiatric drugs. Int J Psychiatry Med 1988; 18: 243-252.
31. Dorevitch A, Davis H. Fluvoxamine-associated sexual dysfunction. Ann Pharmacotherapy 1994; 28: 872-874.
32. Hsu JH, Shen WW. Male sexual side-effects associated with antidepressant: a descriptive clinical study of 32 patients. Int J Psychiatry Med 1995; 25: 191-201.
33. Labbate LA, Pollack MH. Treatment of fluoxetine-induced sexual dysfunction with bupropion: a case report. Ann Clin Psychiatry 1994; 6: 13-15.
34. Smith DM, Levitte SS. Association of fluoxetine and return of sexual potency in three eledrly men. J Clin Psychiatry 1993; 54: 317-319.
35. Herran A, et al. Sexual dysfunction associated with serotonin reuptake inhibitors. J clin Psychopharmacol 1997; 17: 67-68.
36. Davies PH. Drug-related hyperprolactinaemia. Adverse Drug React Tox Rev 1997; 16: 83-94.
37. Kotin J, et al. Thioridazine and sexual dysfunction. Am J Psychiatry 1976; 133: 82-85.
38. Haider I. Thioridazine and sexual dysfunction. Int J Neuripsychiatry 1962; 2: 255-257.
39. Witton K Sexual dysfunction secondary to Mellaril. Dis Nervous System 1962; 23: 1975.
40. Bartholomew AA. A long-acting phenotiazine - a possible agent to control deviant sexual behaviour. Am J Psychiatry 1968; 124: 77-83.
41. Dillon JB, Bates TJN. Fluphenazine enanthate in the maintenance treatment of schizophrenia. BMJ 1968; 2: 1328.
42. Charalampous KD, et al. Loxapine succinate: a controlled double-blind study in schizophrenia. Curr Therapy Res 1974; 16: 829-837.
43. Goldstein B, et al. Clinical evaluation of thiothixine in chronic ambulatory schizophrenic patients. In: Lehmann HE, Bann TA, eds, The thioxanthenes: modern problems in pharmacopsychiatry. New York: Karger, 1969.
44. Fossey MD, Hamner MB. Clonazepam-related sexual dysfunction in male veterans with PTSD. Anxiety 1994; 1: 233-236.
45. Wolfe MM. Impotence on cimetidine treatment. N Engl J Med 1979; 300: 94.
46. Peden NR, Wormsley KG. Effect of cimetidine on gonadal function. Br J Clin Pharmacol 1982; 14: 565.
47. Winters SJ, et al. Cimetidine is an antiandrogen in the rat. Gastroenterology 1979; 76: 504-508.
48. Jensen RT, et al. Cimetidine-induced impotence and breast changes in patients with gastric hypersecretory states. N Engl J Med 1983; 308: 883-887.
49. Lindquist M, Edwards IR. Endocrine adverse effects of omeprazole. BMJ 1992; 305: 451-452.
50. Wein AJ, Van Arsdalen KN. Drug-induced male sexual dysfunction. Urol Clin North Am 1988; 15: 23-31.
51. McWaine DE, Procci WR. Drug-induced sexual dysfunction. Med Toxicol 1988; 3: 289-306.
52. Dana-Haeri J, et al. Reduction of free testosterone by anti-epileptic drugs. BMJ 1982; 284: 85-86.
53. Stevens MJ, et al. Prolomged hypogonadism after pulsed gonadotrophin-releasing hormone agonist for prostate cancer. Lancet 1994; 344: 274-275.
54. Meiraz D, et al. Treatment of benign prostatic hyperplasia with hydroxyprogesterone caproate. Urology 1977; 9: 144-148.
55. Schneider J, Kaffarnik H. Impotence in patients treated with clofibrate. Atherosclerosis 1975; 21: 455-457.
56. Bharani A. Sexual dysfunction after gemfibrozil. BMJ 1992; 305: 693.
57. Pizarro S, et al. Gemfibrozil-induced impotence. Lancet 1990; 336: 1135.
58. Bain SC, et al. Gemfibrozil-induced impotence. Lancet 1990; 336: 1389.
59. Halkin A. HMG-CoA reductase inhibitor-induced impotence. Ann Pharmacother 1996; 30: 192.
60. Jackson G. Simvastatin and impotence. BMJ 1997; 315: 31.
61. Rosen MP, et al. Cigarette smoking: an independent risk for atherosclerosis in the hypogastric-cavernous arterial bed of men. J Urol 1991; 145: 759-763.
62. Brock GB, Lue TF. Drug-induced male sexual dysfunction - an update. Drug Saf 1993; 8: 414-426.

Torna all'elenco dei corsi disponibili