IN QUESTO NUMERO

La segnalazione spontanea nel 2001 in Veneto-TN, Lombardia ed Emilia-Romagna
Segnali dal mondo
Case Report

I ritiri di farmaci per motivi di sicurezza sono in crescita, affermano FDA ed EMEA in documenti divulgati nel corso del 2001 nei rispettivi siti. Negli USA dal 1986 al 1990 sono stati
revocati per problemi di tossicità 2 farmaci, mentre dal 1996 al 2000 il numero è salito a 5, che corrisponde al 2,7% dei farmaci commercializzati nello stesso periodo. In Europa fra il 1995 e il 1998 sono state revocate il 22,5% delle richieste di commercializzazione di farmaci attraverso la procedura centralizzata (quindi ancora prima dell'immissione in commercio), la metà delle quali per problemi relativi alla sicurezza.
Le ragioni di questo fenomeno sono complesse (troppa fretta nella registrazione, abbassamento degli standard registrativi, pressioni nei confronti di sperimentatori e agenzie regolatorie, ....) e perlopiù prescindono dall'attività del singolo medico il quale, a maggior ragione, ha il compito fondamentale di "farmaco-sorvegliare" i propri pazienti.
Uno dei modi (anche abbastanza semplice) a disposizione del medico è quello di inviare una segnalazione ogni volta si trovi di fronte ad un sospetto di relazione causale tra l'insorgenza di un determinato evento avverso in un paziente e l'assunzione di un farmaco. E' indubbio infatti che il sistema della segnalazione rimane essenziale nella generazione dei segnali d'allarme sui farmaci soprattutto se riguarda una popolazione sufficientemente ampia per individuare le reazioni rare, se è abbastanza conosciuto e utilizzato dai medici, e se contiene informazioni di buona qualità su eventi clinicamente rilevanti.
Per raggiungere questi obiettivi lavoriamo da più di dieci anni nella Regione Veneto e provincia di Trento raccogliendo, analizzando le vostre schede di segnalazione e curando l'informazione di ritorno, anche attraverso questo appuntamento "tradizionale" del numero di febbraio del bollettino. La novità di questo anno è rappresentata dalla presentazione dei dati congiunti di Veneto-TN, Lombardia ed Emilia, regioni che da alcuni anni collaborano permettendo la sorveglianza di una popolazione più numerosa (circa 1/3 di quella italiana) e quindi aumentando le potenzialità di individuare prontamente i segnali d'allarme. Cogliamo l'occasione per ringraziare tutti coloro che con l'invio delle segnalazioni contribuiscono all'identificazione dei segnali, considerando la farmacovigilanza non un adempimento burocratico ma un importante contributo per un uso più razionale e sicuro dei farmaci.
I dati nel 2001
Nelle tre regioni Veneto (con la provincia autonoma di Trento), Lombardia ed Emilia Romagna sono state raccolte nel 2001 oltre 4000 segnalazioni, con un incremento di quasi il 50% rispetto all'anno precedente (Figura 1).

Figura 1: Tasso di segnalazione nelle tre regioni negli ultimi 2 anni

Rimane comunque basso il numero di medici che inviano almeno una segnalazione e ancora più basso quello dei farmacisti, che potrebbero svolgere un ruolo chiave nella sorveglianza dei farmaci OTC e dei fitoterapici.

Il tasso di segnalazione si è avvicinato al gold standard delle 300 segnalazioni per milione di abitanti; nel 2000 era già comunque circa tre volte superiore a quello delle altre regioni italiane.
In circa il 60% dei casi viene segnalata la guarigione del paziente; 37 sono i casi di morte, in 26 dei quali si è potuta stabilire una possibile/probabile relazione tra il farmaco e la reazione che ha causato il decesso.
Nella Tabella a fianco sono elencati i 15 farmaci con il maggior numero di segnalazioni.

L'aumento delle segnalazioni, che si è registrato a partire dal mese di agosto, è facilmente correlabile "all'effetto cerivastatina". La segnalazione in Italia si conferma uno strumento più a tutela del medico che del paziente, anche se ci auguriamo che il clamore di questo caso abbia un effetto trascinante e "risvegli" l'attenzione del medico sulla necessità di una sua partecipazione attiva nella sorveglianza degli effetti avversi da farmaci.
Anche il Ministero della Salute ha reagito ed è finalmente partita l'annunciata rete nazionale di farmacovigilanza che consente l' invio delle schede da parte delle ASL e Aziende Ospedaliere tramite internet al Centro Nazionale. L'efficacia della rete nazionale nella gestione delle schede, nella codifica delle informazioni e nella ricerca dei segnali verrà valutata nei prossimi mesi anche alla luce dei dati rilevabili nel nostro database interregionale.

La ricerca dei segnali
L'aumento del numero di segnalazioni in seguito all'unione dei dati regionali ci ha consentito quest'anno di abbinare allo screening manuale delle segnalazioni anche una analisi quantitativa per determinare la probabilità che una combinazione farmaco-reazione avversa sia un segnale.
Questo tipo di analisi è abbastanza diffuso nei Centri Nazionali di Farmacovigilanza, soprattutto in quelli con un sufficiente numero di segnalazioni e può essere effettuata con diverse metodologie, che cercano di rispondere alla seguente domanda: "il numero di casi che osservo è maggiore rispetto ai casi attesi?".
Per rispondere si confronta l'incidenza di una reazione avversa causata da un farmaco con l'incidenza della stessa reazione nel resto del database. Un incremento significativo di questa incidenza, supportato da ogni altra informazione sulla relazione farmaco-reazione, può contribuire alla definizione di un segnale d'allarme.
Proportional Reporting Ratio (PRR):
Incidenza di una reazione per un determinato farmaco/incidenza della stessa reazione nell'intero database

Cosa ha evidenziato l'analisi con il PRR nel 2001?
Più che su reazioni avverse nuove (il sistema non ha ancora una numerosità sufficiente) sono emerse alcune conferme su danni da farmaci clinicamente rilevanti e forse in qualche misura evitabili:

• Ticlopidina e gravi reazioni ematologiche: le 80 segnalazioni di ADR da ticlopidina nel 2001, 79% delle quali riferite a reazioni gravi, invitano a riflettere sui reali vantaggi di questo farmaco molto utilizzato non solo nei pazienti allergici all'aspirina. Metà delle segnalazioni riguarda reazioni ematologiche tra cui 6 agranulocitosi, 15 leucopenie, 6 neutropenie, 10 trombocitopenie e 1 porpora trombotica trombocitopenica.
• Fenobarbital, sindrome di Steven-Johnson (SJ) e sindrome di Lyell: nel corso dell'anno sono stati segnalati 4 casi di sindrome di Steven-Johnson e 1 di sindrome di Lyell, in pazienti oncologici, entro due mesi dal trattamento con fenobarbital. Secondo uno studio caso-controllo condotto in Francia, Grecia, Portogallo e Italia, il fenobarbital nelle prime 8 settimane di trattamento è associato ad un elevato rischio di insorgenza di SJ e Lyell. Numerosi case report hanno anche segnalato un possibile aumento del rischio con la somministrazione concomitante di glucocorticoidi o con radioterapia, anche se ciò non è confermato nello studio caso-controllo. Un'analisi retrospettiva, condotta in Francia, di 113 osservazioni ben documentate di SJ e Lyell ha dimostrato una riduzione della mortalità quando il farmaco è stato sospeso immediatamente dopo la comparsa dei primi sintomi. I sintomi cutanei iniziano con delle macropapule eritematose e si associano a sintomi generali caratterizzati da febbre, mal di gola, tosse e bruciore oculare.
• Levofloxacina, rotture di tendini e aumento dell'INR: su 67 segnalazioni di patologie tendinee da fluorochinoloni dal 1999 al 2001, 43 sono associate alla levofloxacina con 8 rotture di tendini. Numerose segnalazioni con andamento analogo provengono dalla Germania e dalla Francia, dove la ditta ha inviato una dear doctor letter. Le 3 segnalazioni di aumento significativo dell'INR in pazienti trattati con levofloxacina e warfarin ripropongono la questione dell'interazione tra i due farmaci discussa nel FOCUS di agosto 2001 (e ancora non riportata nel foglietto illustrativo).
• Sibutramina, reazioni cardiovascolari: abbiamo ricevuto 22 segnalazioni di ADR per questo farmaco, indicato quale terapia integrativa per la riduzione e il controllo del peso corporeo e registrato nel marzo 2001. Le reazioni più frequenti sono tachicardia (6), insonnia (5) e aumento della pressione arteriosa (3). Si è verificato un caso di morte per arresto cardiaco in una donna di 38 anni.

Mentre andiamo in stampa si apprende la notizia che in data 6 marzo 2002, la Commissione Unica del Farmaco ha deciso, sulla base delle segnalazioni raccolte dal Sistema Nazionale di Farmacovigilanza (circa 50 con due casi di morte), la sospensione cautelativa dei prodotti medicinali e delle preparazioni magistrali a base di sibutramina. La CUF ha chiesto all'EMEA di rivalutare il profilo beneficio-rischio del farmaco. Questo provvedimento è a nostro parere giustificato se si considera la reale efficacia del farmaco, il suo uso estensivo al di là dei gravi casi di obesità, l'uso di preparazioni galeniche (non sempre con prescrizione medica) e la sua discussa immissione in commercio (per mutuo riconoscimento europeo) proprio per i sospetti di rischi cardiovascolari

Antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina (SSRI): effetti sul parto e sul neonato.
In seguito all'identificazione di segnali di "convulsioni neonatali" da SSRI è stata condotta una ricerca mirata nella banca dati dell'OMS per selezionare i casi di convulsioni neonatali e "sindrome da astinenza neonatale" associati all'assunzione materna di SSRI. Sono stati individuati 66 report provenienti da 9 paesi ma solo in 15 casi c'erano sufficienti informazioni per stabilire una congruente relazione temporale tra terapia e comparsa dell'evento avverso. La relazione causale è stata definita "probabile" in 4 casi e "possibile" in 10 casi. È noto che negli adulti la brusca sospensione dopo terapia prolungata con SSRI (soprattutto quelli a breve durata d'azione come paroxetina, venlafaxina e fluvoxamina) provoca sindrome da astinenza, tuttavia l'esistenza di tale rischio e la sua gravità nel neonato sono generalmente sconosciuti e non riportati nei testi (solo il Meyler's riporta un case-report che descrive una sindrome da astinenza in un neonato) e nelle principali linee-guida per il trattamento della depressione in gravidanza. Nella banca dati dell'OMS sono presenti, inoltre, 10 casi di parto prematuro in donne che assumevano fluoxetina e 11 casi in donne che assumevano paroxetina. In uno dei casi associati a fluoxetina si sono verificati acidosi, anuria, coagulazione intravascolare disseminata e l'esito è stato fatale; negli altri casi si sono verificati parto podalico, emorragia, aumento del meconio, tremore neonatale e irritabilità. In uno studio condotto su 73 bambini le cui madri avevano assunto fluoxetina nel terzo trimestre di gravidanza è risultato un aumento dell'incidenza di parto prematuro, nascita sotto peso, difficoltà respiratoria, cianosi e nervosismo/agitazione (N Engl J Med 1996, 335:1010).

Bupropione ed effetti convulsivanti
Continua l'attenzione internazionale sugli effetti convulsivanti del bupropione, farmaco antidepressivo commercializzato in Italia dal luglio 2000 come sussidio nella disassuefazione al fumo (vedi FOCUS n. 25).
In Italia il Ministero della Salute, in collaborazione con la Glaxo Smith Kline, ha pubblicato una "dear doctor letter" (BIF 2001, 3: 123) nella quale sono poste in evidenza e chiarite le revisioni clinicamente più rilevanti apportate alla scheda tecnica del prodotto, come la modifica dello schema posologico (150 mg/die per i primi 6 giorni, poi 150 mg b.i.d.) e l'aggiunta delle controindicazioni:

• patologia tumorale nota del SNC;
• brusca interruzione dell'assunzione di alcool o benzodiazepine.

Viene inoltre raccomandato di non utilizzare il bupropione nei pazienti con fattori predisponenti al rischio di convulsioni, a meno che non sussista una valida motivazione clinica per cui i potenziali benefici dell'astensione dal fumo superino il rischio di comparsa di convulsioni. In tali pazienti non si deve mai superare la dose di 150 mg/die per tutta la durata del trattamento.

Clozapina ed eventi cardiovascolari
L'allerta proviene dal Canada, dove la ditta produttrice ha inviato una dear doctor letter, di cui sono riassunti i punti essenziali

• 81 casi di miocardite, di cui 30 fatali, sono stati identificati dalle segnalazioni e dai dati postmarketing provenienti da USA, Inghilterra, Canada e Australia. La ditta produttrice (Novartis) stima l'incidenza di miocardite pari a 1/140000 pazienti trattati per un anno. La reazione è indipendente dall'età (il 40% dei pazienti ha meno di 30 anni e nel 34% dei pazienti l'età è compresa tra 30 e 49 anni) e le dosi risultano nella norma;
• dal 1969 all'agosto 2001 Novartis ha registrato 178 casi di cardiomiopatia con le seguenti caratteristiche: il numero delle donne è 4 volte quello degli uomini, l'80% dei pazienti ha meno di 50 anni e nel 50% dei casi non vi sono altre apparenti cause di cardiomiopatia. Nel 65% dei casi la durata del trattamento risulta superiore a sei mesi;
• dal 1995 in Canada sono stati segnalati 30 casi di infarto del miocardio, dei quali 15 con esito fatale. Il nesso di causalità non è ancora stato stabilito.

Nella banca dati di Veneto, Trentino, Lombardia ed Emilia Romagna sono, stati segnalati 2 pericarditi, 2 casi di scompenso cardiaco, 2 casi di tachicardia, 1 miocardite e 1 morte improvvisa.

Kawa kawa: ritiro per epatotossicità
Il Kawa kawa (Piper methysticum) viene usato in Italia come ingrediente di integratori o di prodotti "naturali" usati per il trattamento dell'ansia. Dalla Germania e dalla Svizzera sono stati riportati 30 casi di epatotossicità la cui gravità varia dalle alterazioni della funzione epatica all'insufficienza epatica. In tutto sono stati segnalati 6 casi di insufficienza epatica, di cui uno fatale, quattro hanno richiesto un trapianto e un caso, al momento della segnalazione, era in corso di valutazione per un eventuale trapianto. L'FDA sta indagando sui prodotti presenti sul mercato statunitense; in Europa le autorità sanitarie stanno valutando l'ipotesi di ritirare dal commercio i prodotti contenenti Kawa kawa mentre diversi produttori già ne hanno spontaneamente sospeso la commercializzazione. In Italia il Ministero della Salute ha già decretato la sospensione cautelativa dei prodotti parafarmaceutici contenenti Kawa kawa e sta raccogliendo informazioni sui medicinali omeopatici che lo contengono.

Aristolochia: insufficienza renale e carcinoma uroteliale
Fin dal 1993 si sono osservati casi di nefropatia tra gli utilizzatori di alcuni rimedi tradizionali cinesi a base di piante del genere Aristolochia. Oggi, a quasi dieci anni di distanza, sono stati registrati più di 100 casi di insufficienza renale acuta associati all'uso di aristolochia. L'acido aristolochico contenuto nelle piante di questa famiglia è la causa della nefrotossicità, ma dimostra anche di avere potenti caratteristiche mutagene e carcinogeniche come rivelano i 20 casi di carcinoma uroteliale associati ad insufficienza renale in utilizzatori di questa pianta. Nel maggio 2001 sono stati ritirati dal mercato statunitense tutti i prodotti contenenti acido aristolochico; nel luglio dello stesso anno in Australia l'uso di Aristolochia, in tutte le sue varietà botaniche, è stato vietato anche nelle preparazioni omeopatiche in considerazione del fatto che gli effetti carcinogenici e mutageni non sono dose dipendenti e quindi possono manifestarsi anche a concentrazioni molto basse. In attesa di eventuali provvedimenti in Italia si raccomanda di informare i pazienti di questi rischi.

Introduzione
L'acido poli-lattico (APL) è un polimero sintetico in uso da almeno 20 anni con svariate applicazioni terapeutiche quali materiali per la sutura, materiali destinati all'osteosintesi o alla riparazione dei legamenti oppure nella ricostruzione cranio-facciale e nella chirurgia orbitale. In farmacologia è utilizzato quale vettore per le formule a liberazione graduale somministrate per via parenterale o a contatto dei tessuti (sotto forma di impianti, microsfere o nanosfere). In particolare l'APL veicola la triptorelina in iniezione intramuscolo, nella terapia ormonale del tumore della prostata, della pubertà precoce, dell'endometriosi e della sterilità maschile. Le applicazioni in fase di studio sono varie: cure ormonali, antitumorali, antinfiammatorie, antibiotiche, antimalaria. Inoltre si stanno mettendo a punto vaccini basati sullo stesso principio (liberazione progressiva degli antigeni incapsulati nelle microparticelle bioassorbibili), mirati a una riduzione delle iniezioni vaccinali e della dose totale di antigene necessario all'immunizzazione.
Numerosi studi di tossicologia e di biocompatibilità in vitro e in vivo su diverse specie animali, nonché studi in vivo sull'uomo hanno dimostrato l'innocuità dell'APL, che viene pertanto definita quale sostanza immunologicamente inattiva; anche la Food and Drug Administration ha riconosciuto l'APL come "generalmente sicuro". Recentemente una nuova formulazione di un idrogel di acido poli-lattico è stata messa a punto in medicina estetica per il riempimento delle rughe e per i cedimenti cutanei in quanto prodotto non di origine animale, biocompatibile, non tossico e biodegradabile. Il prodotto è denominato NEW-FILL®.

Descrizione
Una donna di 43 anni con anamnesi patologica remota negativa, salvo rinite allergica al pelo di cavallo, giunge alla nostra osservazione per la comparsa di edema al volto rapidamente ingravescente, insorto pochi minuti dopo l'introduzione sottocute di APL a scopo estetico antirughe. La paziente riferisce in un secondo momento che circa un mese prima aveva già praticato un trattamento analogo in ambulatorio di chirurgia estetica ed era comparso successivamente (circa 15 giorni dopo) un lieve edema alle guance poi regredito spontaneamente. Il medico che ha praticato la terapia ha riferito di non aver utilizzato in associazione alcun altro farmaco (in particolare non ha associato anestetici). All'arrivo in Pronto Soccorso la paziente era sveglia, eupnoica, tendenzialmente ipotesa (PA 105/75), non tachicardica. Nel volto presentava un importante edema, con cute arrossata e calda, alle guance e in sede orbitale che condizionava la quasi completa chiusura della rima palpebrale. L'orofaringe non presentava edema delle parti molli e l'obiettività toracica era indenne da rumori di broncostenosi. Durante l'osservazione in Pronto Soccorso (per 14 ore) sono stati somministrati in bolo 1 g di idrocortisone ed in più riprese 40 mg di metilprednisolone e 24 mg di betametasone per via endovenosa senza ottenere beneficio per cui la paziente è stata ricoverata. Durante il ricovero è stata trattata con idrocortisone 1 g/die ev e antistaminico con risoluzione della sintomatologia e dimissione dopo 3 giorni.

Commento
A nostra conoscenza, dopo ricerca MEDLINE, non sono noti casi di reazione allergica ad APL. Le ipotesi eziologiche in relazione al caso da noi osservato possono essere secondarie ad un rarissimo fenomeno di sensibilizzazione alla sostanza (nella paziente era stata osservata una probabile risposta allergica circa un mese prima dopo analogo trattamento) oppure ad altre sostanze eccipienti (mannitolo e caramellosi sodica), oppure al fatto che la formulazione in idrogel della sostanza possa in un qualche modo modificare la sua biocompatibilità. Ci sembra utile segnalare questo caso per almeno una duplice ragione: a) perchè l'uso di tale sostanza come cosmetico è sottratta alla legislazione per i medicinali e la scheda del New-fill® recita "there is no risk of allergic reaction and preliminary skin tests are not necessary";
b) perché con le nuove prossime applicazioni in terapia tale sostanza avrà un uso sempre maggiore.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia,Università di Bologna