IN QUESTO NUMERO

In attesa del Cronos, il punto sui farmaci per l'Alzheimer
Farmaci e disturbi cognitivi degli anziani
Antibiotici iniettabili e shock anafilattico
O la "borsa" o la "vita"

Il morbo di Alzheimer (MA) è la maggiore causa di demenza nelle classi di età oltre i 65 anni. La malattia sembra essere più frequente nelle donne (forse in relazione al fatto che sono più longeve) e, in ambo i sessi, in persone con basso livello di scolarità.
In Italia si calcola che le persone affette da MA siano oltre cinquecentomila. Il problema si allarga anche alle persone coinvolte nella gestione di questo tipo di patologia (dai familiari, ai medici di famiglia, ai badanti). I sistemi sanitari ed i servizi sociali necessitano, quindi, di rapide soluzioni per ridurre il peso economico eccessivo che grava sulla società a causa di questa e delle altre patologie degenerative degli anziani.
Unendo la necessità di venire incontro alle esigenze di pazienti e familiari e di valutare l'entità del problema in Italia il Ministero della Salute ha avviato uno studio osservazionale denominato "Progetto Cronos", che prevede l'erogazione gratuita dei tre farmaci registrati a livello europeo per il trattamento della malattia di Alzheimer nella forma lieve e moderata (Mini Mental Status Exam non inferiore a 10).
Questi, che rappresentano gli unici strumenti terapeutici finora disponibili, sono farmaci ad azione sintomatica che aumentano l'acetilcolina a livello sinaptico, impedendone la degradazione per opera della acetilcolinesterasi. Il razionale d'uso muove dall'osservazione che, nell'animale da laboratorio, lesioni del sistema colinergico e farmaci ad attività atropinosimile riducono la capacità di apprendimento e determinano amnesia retrograda, mentre farmaci ad attività colinergica diretta o indiretta, somministrati per via generale o direttamente in aree cerebrali circoscritte, potenziano la capacità di apprendimento o correggono i deficit dell'apprendimento stesso. D'altro canto, se è vero che nel MA si ha una degenerazione dei circuiti nervosi, soprattutto di quelli a trasmissione colinergica, difficilmente un aumento dell'acetilcolina nelle connessioni nervose potrà supplire a tale degenerazione.

Le molecole
I principi attivi utilizzati sono donepezil (Aricept‚ Memac), rivastigmina (Exelon, Prometax), e da ultimo galantamina (Reminyl), tutti inibitori specifici e reversibili dell'acetilcolinesterasi.
I risultati hanno mostrato per tutte le molecole un miglioramento significativo delle funzioni cognitive, mentre dati meno incoraggianti si estrapolano per quel che riguarda la qualità di vita dei malati. Questa categoria di farmaci non sembra essere in grado di alterare la progressione della malattia ed ha effetti unicamente sintomatici. L'effetto terapeutico dipende dalla presenza di neuroni colinergici funzionanti per cui, col progredire della malattia, ci si deve attendere una diminuzione dell'azione dei farmaci. Quando l'effetto non è più evidente il trattamento va sospeso.

La tollerabilità negli studi clinici…
I principali effetti avversi, riassunti nella Tabella 1, presentano un'incidenza maggiore a dosaggi elevati (in particolar modo per la galantamina).
La loro comparsa a livello gastrointestinale è la causa principale di abbandono del trattamento (rappresenta il 15% per la rivastigmina). Per la galantamina la sospensione del trattamento per la comparsa di nausea e vomito è risultata doppia fra i pazienti in trattamento con il farmaco rispetto al placebo e più frequente alla dose di 32 mg rispetto a 24 mg.
Nella realtà italiana del Progetto Cronos il 6.6% dei pazienti ha sospeso il trattamento (non vengono specificati ulteriori dati).

…con uno sguardo alla letteratura…
Donepezil
Una review sull'uso e sulle reazioni avverse di questa molecola, pubblicata sul Bollettino inglese di Farmacovigilanza (Current Problems in Pharmacovigilance) nel 1999, rispetto a quanto già noto riporta:

• 20 report di attacchi epilettici (in seguito a queste segnalazioni è stato ritenuto opportuno aggiornare il foglietto illustrativo con questo evento);
• casi di disturbi psichiatrici (allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo);
• segnalazioni di aumento delle transaminasi epatiche e raramente epatiti.

Sempre in Inghilterra è stato eseguito uno studio attraverso il Prescription Event Monitoring su 1762 pazienti in terapia con donepezil per un periodo di 6 mesi. I principali eventi avversi rilevati in questi pazienti interessavano l'apparato gastrointestinale ed anche stanchezza ed insonnia (tutte segnalate in scheda tecnica). Case report in letteratura riportano anche:

• presenza di movimenti abnormi, balbuzie, delirio e borbottio;
• incontinenza urinaria;
• convulsioni e perdita di coscienza in un paziente maschio di 72 anni dopo 23 giorni di terapia con 10 mg/die. Dopo rechallenge con 5 mg il paziente manifestò nuovamente perdita di conoscenza ed epilessia. L'inibitore dell'acetilcolinesterasi venne interrotto con conseguente scomparsa delle convulsioni per i successivi otto mesi di osservazione.

Rivastigmina
Nella letteratura internazionale si ritrovano due report:

• il primo descrive un'eritema maculopapulare (donna di 73 anni, in terapia con 3 mg/die) con rechallange positivo;
• il secondo riguarda tre casi di peggioramento delle condizioni cliniche. Ciascuno dei tre casi, alla sospensione del farmaco, è tornato alle condizioni precedenti la terapia.

Nel gennaio 2001 la ditta produttrice ha apportato delle modifiche al foglietto illustrativo in seguito a segnalazioni di vomito severo (in un caso si è manifestata anche rottura esofagea) dovuto alla sospensione e risomministrazione del farmaco a distanza di alcuni giorni. Tra le avvertenze è stato aggiunto che in seguito ad interruzione della terapia il trattamento deve ricominciare al dosaggio di 1,5 mg/die aumentando poi gradatamente onde evitare fenomeni di vomito severo.
Infine è interessante riportare una segnalazione di due casi di sindrome di Pisa insorti in due donne coreane, di 53 e 73 anni, in trattamento con risperidone (0,5 mg/bid) e donepezil (5 mg/die); i sintomi scomparirono dopo sospensione del donepezil e ricomparvero dopo assunzione di rivastigmina (3 mg).

…e alla segnalazione di ADR in Italia
L'analisi delle schede (Tabella 2) non porta a dati di incidenza delle reazioni avverse, ma permette di osservare i profili di sicurezza dei farmaci ed eventuali segnalazioni di reazioni non note o molto rare come, ad esempio, fra le reazioni avverse cardiovascolari i casi di infarto, blocco atrio-ventricolare e sincope.
Segnaliamo inoltre, tra i disturbi psichiatrici, 5 casi di anoressia per donepezil e 5 casi per rivastigmina. I dati riguardanti la galantamina sono numericamente inferiori a causa della recente immissione in commercio (aprile 2001).

Conclusioni
La Cochrane Library, in particolare il gruppo di lavoro Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, ha eseguito nel 2002 una review degli studi clinici sulle tre molecole con lo scopo di determinarne l'efficacia clinica e la tollerabilità.
I rilievi che vengono fatti dalla Cochrane sono metodologici, ed in particolare:

• i pazienti arruolati non presentano nessuna comorbidità, ciò significa che i partecipanti risultano "più sani" rispetto alla popolazione normalmente affetta da Alzheimer;
• la durata degli studi è troppo breve (massimo 6 mesi) in rapporto al lento progredire della malattia
• le scale di valutazione risultano di difficile interpretazione.

I risultati sono stati riassunti nella tabella 3.

Partendo dal presupposto che si tratta di farmaci sintomatici, un endpoint importante è il miglioramento della qualità della vita. Secondo il gruppo Cochrane tale obiettivo è raggiunto solo dalla rivastigmina che, tra l'altro, sembra essere anche la più tollerata.

Allo stato attuale è difficile trarre conclusioni definitive su queste nuove molecole, dalle quali molto ci si aspetta. Speriamo si possano raggiungere una volta che siano noti i dati del "progetto Cronos", per la conclusione del quale è stata recentemente richiesta una proroga.

Mentre andiamo in stampa abbiamo avuto notizia che, con procedura centralizzata europea, è stata autorizzata l'immissione in commercio di EBIXA, un nuovo farmaco per il morbo di Alzheimer il cui principio attivo è la memantina cloridrato, un antagonista competitivo dei recettori dell'NMDA.

Farmaci e disturbi cognitivi negli anziani

I disturbi cognitivi sono caratterizzati da un'alta prevalenza nella popolazione anziana e da un elevatissimo costo economico e sociale. I quadri clinici caratterizzati da "demenza" e da stato confusionale (o delirium) si stanno delineando come due dei principali problemi attinenti la programmazione sanitaria anche se la loro reale portata non sembra ancora del tutto chiara.
Il termine demenza descrive in realtà diverse malattie del cervello (es. malattia di Alzheimer, demenza a corpi di Levy, demenza multiinfarto, ecc.) caratterizzate da un lento e progressivo declino della memoria associato ad altri importanti deficit cognitivi come turbe del linguaggio, delle abilità motorie, della percezione, ecc..
La frequenza di tali disturbi aumenta significativamente con l'età, interessando il 25-48% degli anziani oltre gli 85 anni di età. Ogni anno circa l'1% dei soggetti sopra i 65 anni si ammala di una qualche forma di demenza.
Il delirium è, invece, uno stato confusionale (spesso di natura organica o iatrogena) caratterizzato da una rapida insorgenza e da disturbi della sfera cognitiva (memoria, attenzione, ecc.) che possono avere un andamento fluttuante nel corso della giornata, con disorientamento temporo-spaziale, alterato stato di coscienza e disturbi deliranti ed allucinatori (spesso allucinazioni visive e tattili).
Per il delirium è difficile determinare l'incidenza a causa, negli studi disponibili, di grandi differenze nel disegno, nella metodologia usata (per es. della stessa definizione di delirium) e nelle caratteristiche dei pazienti studiati. E' stata comunque stimata un'incidenza del 10-16% al momento dell'ammissione in ospedale e un'incidenza variabile dal 18 al 38% durante l'ospedalizzazione.
In questo articolo verranno brevemente trattati i farmaci che possono indurre, negli anziani, disturbi cognitivi importanti come la demenza e il delirium.

Dati epidemiologici
La prevalenza di demenza indotta da farmaci nella popolazione generale non è nota.
In uno studio condotto su 308 pazienti 35 avevano avuto una reazione avversa ad un farmaco che aveva contribuito al danno cognitivo. La sospensione del farmaco o modifiche del dosaggio portarono ad un miglioramento della cognizione in tutti i pazienti. Per il 29% di questi pazienti il farmaco era la sola causa del declino cognitivo. Il delirium, rispetto ad altri disturbi cognitivi, è più facilmente riconducibile a tossicità da farmaci. Secondo alcuni studi condotti su pazienti anziani ospedalizzati l'incidenza di casi di delirium indotto da farmaci va dall'11% al 30%.

Principali classi di farmaci associati a demenza o delirium
Quasi tutte le classi di farmaci possono causare disturbi cognitivi in modo più o meno grave in relazione alla suscettibilità dei soggetti.
Tuttavia studi prospettici hanno evidenziato che solo alcuni farmaci sono maggiormente considerati fattori di rischio per delirium/demenza.
Può essere difficile definire i deficit cognitivi indotti da alcuni di questi farmaci poiché tali deficit sono strettamente correlati alla patologia da curare (p. es. depressione, psicosi).
Nella Tabella a pag. 5 sono riportate le classi di farmaci maggiormente implicate nel causare stati confusionali o demenza (informazioni ricavate da case report, dati epidemiologici e trial clinici).

Strategie preventive
I farmaci dovrebbero essere sempre considerati come una potenziale causa quando un paziente presenta cambiamenti cognitivi. Anche se dagli studi condotti emerge che solo alcuni farmaci sono associati ad una maggiore incidenza di questi disturbi occorre tener presente che pazienti anziani e deboli sono maggiormente suscettibili (presentano alterazioni del numero e delle caratteristiche di alcuni tipi di recettori o della permeabilità delle membrane e squilibri di neurotrasmissione) e che il rischio aumenta in soggetti con preesistenti disordini cognitivi.
Alcuni accorgimenti diretti a prevenire disturbi cognitivi possono essere:

1. aggiustamenti della dose basati sui cambiamenti farmacocinetici età-correlati;
2. attenti follow-up da parte dei medici al fine di conoscere tutti i farmaci assunti (inclusi OTC) dai pazienti e identificare precocemente danni cognitivi farmaco-indotti (spesso possono essere interpretati nell'anziano come un inizio di demenza a cui segue la prescrizione di altri farmaci);
3. riduzione del rischio di interazioni tra farmaci eliminando l'uso di farmaci non necessari o ricorrendo a trattamenti più sicuri.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna