IN QUESTO NUMERO

Conflitto di interessi in medicina e nelle riviste scientifiche
Segnali dal mondo
La pillola della discordia
Bioflavonoidi in gravidanza

Ci ha fatto molto piacere che Richard Smith, direttore di un’importante rivista medica come il British Medical Journal, abbia accettato il nostro invito a scrivere per FOCUS un articolo sul conflitto di interessi in medicina. Richard Smith si occupa da anni di questo rilevante e dibattuto tema e crediamo che la lettura del suo scritto susciterà riflessioni e commenti tra i lettori.

Giampaolo Velo

Conflitto di interessi in medicina e nelle riviste mediche
di Richard Smith, Editor, British Medical Journal

I medici trattano i pazienti basandosi sull’evidenza e sulla propria esperienza. Essi non sono influenzati dal denaro o dagli interessi personali. Analogamente i ricercatori cercano di rispondere ai quesiti medici importanti, le associazioni mediche si interessano solo di ciò che è meglio per una popolazione di pazienti e i direttori dei giornali pubblicano solo ciò che è vero e importante per la medicina. A differenza di coloro che lavorano nel mondo venale del commercio, della politica o del giornalismo noi, impegnati nel campo sanitario, non siamo tentati dal denaro e parafrasando Sigmund Freud “dal desiderio di successo e dell’amore di belle donne (o magari uomini).” Ovviamente tutto questo è un’assurdità.
Coloro che operano nel mondo della Sanità sono esseri umani e proprio per la tendenza, come tutti gli altri uomini, a curare i propri interessi sono sensibili agli incentivi economici e cadono nella frode e nella corruzione. Chiunque abbia girato il mondo e letto Dante, Boccaccio, Giovenale, Balzac e Dickens sa che questa è la natura umana. Siamo soggetti a conflitti di interesse come tutti gli altri. Il nostro atteggiamento dovrebbe essere non quello di fingere che essi non esistano ma piuttosto riconoscerli e dichiararli sempre e accettare che a volte siano tali per cui il medico non dovrebbe trattare un particolare paziente o un autore scrivere un editoriale su una rivista medica.

Cos’è il conflitto d’interesse?
Il conflitto d’interesse è stato definito come “un insieme di condizioni in cui il giudizio professionale su un interesse primario (come il benessere di un paziente o la validità di una ricerca) tende ad essere indebitamente influenzato da un interesse secondario (come un guadagno economico).” È importante capire che è una condizione e non un comportamento. Molti medici evitano di dichiarare un conflitto d’interesse in quanto sono convinti che tale conflitto non influisca sul proprio comportamento. Questo significa fraintendere il conflitto d’interesse. È difficile, forse impossibile, per noi capire se il conflitto d’interesse abbia modificato o meno il nostro comportamento. I trial randomizzati in doppio cieco sono importantissimi non tanto perché i ricercatori siano consapevolmente disonesti ma perché i bias sono numerosi e svariati. La stessa cosa si può dire, a mio avviso, per il conflitto d’interesse.
La tendenza è quella di concentrarsi sui conflitti d’interesse economici, tuttavia essi possono essere personali, accademici, politici o religiosi. Molti fattori possono essere causa di conflitti d’interesse. Una volta, scrivendo un editoriale nel BMJ sulla ricerca sugli animali, ho dichiarato come conflitto d’interesse il fatto che il mio coniglio fosse stato ucciso da una volpe pochi giorni prima. Questo può sembrare assurdo, ma io sospetto fortemente che la morte del coniglio abbia potuto influenzare quello che ho scritto. Può succedere che qualche conflitto d’interesse non economico possa avere un peso maggiore di uno economico. Per di più la maggior parte della ricerca sui conflitti di interesse è concentrata su quelli economici, il che significa che le nostre azioni nei conflitti economici possono essere maggiormente “basate sull’evidenza”. Al BMJ esigiamo dagli autori, dai reviewer e dai direttori di dichiarare i propri conflitti d’interesse economici mentre non possiamo far altro che incoraggiare la dichiarazione di quelli non economici. Inizialmente avevamo richiesto di dichiarare tutti i conflitti, inclusi quelli non economici, ma tale politica si è dimostrata impraticabile.

Quanto comuni sono i conflitti d’interesse e quanto spesso vengono dichiarati?
I conflitti d’interesse possono essere presenti ovunque. I medici in molti paesi vengono pagati almeno in parte per ciò che fanno. Se i medici sono pagati per eseguire ricerche, per far ammettere i pazienti in particolari ospedali o per condurre trattamenti o indagini possono essere soggetti ad un conflitto d’interesse economico. Analogamente se accettano pranzi offerti dalle aziende farmaceutiche o compensi per consulenze, se posseggono azioni di queste aziende vanno incontro a conflitti d’interesse. Sono pochissimi i medici che non hanno mai ricevuto nulla dalle case farmaceutiche. Krimsky et al (Sci Eng Ethics 1996; 2:395) hanno indagato sugli interessi economici di oltre 1000 autori i cui articoli sono apparsi in 14 riviste mediche e scientifiche nel 1992. Circa il 15% degli autori ha avuto finanziamenti attinenti una pubblicazione, ma nessuno di loro lo ha dichiarato volontariamente. In uno studio nel New England Journal of Medicine sono stati valutati i conflitti d’interesse economici degli autori di 75 articoli sui calcio antagonisti pubblicati su autorevoli riviste mediche. È stato chiesto a 89 autori se avessero ricevuto dalle aziende farmaceutiche rimborsi per partecipare a simposi, compensi per relazioni, consulenze o per l’organizzazione di corsi di aggiornamento, fondi per la ricerca o fondi per qualcuno del proprio gruppo. Si è inoltre indagato sul possesso di titoli azionari delle aziende. Hanno risposto 69 autori (80%) 45 dei quali (63%) avevano conflitti d’interesse di tipo economico. Solo in due casi il conflitto d’interesse era stato dichiarato nonostante che fin dal 1993 agli autori che sottopongono i propri articoli a riviste mediche sia richiesta la dichiarazione di eventuali conflitti d’interesse (Lancet 1993;341:742).
Uno studio che ho intrapreso con uno studente di medicina ha esaminato 3642 articoli pubblicati nelle 5 principali riviste di medicina (Annals of Internal Medicine, BMJ, Lancet, JAMA, e New England Journal of Medicine) e ha messo in evidenza che solo in 52 casi (1.4%) sono stati dichiarati i conflitti d’interesse degli autori. Un segno positivo è dato dall’aumento nel tempo del numero delle dichiarazioni.
Ora le riviste hanno adottato la politica di richiedere agli autori di trial randomizzati finanziati dall’industria (circa tre quarti degli studi pubblicati sulle riviste) una dichiarazione del ruolo degli sponsor nello studio e nella pubblicazione. Una recente ricerca sulle stesse 5 riviste sopra citate ha mostrato che solo gli Annals of Internal Medicine hanno sempre pubblicato tali dichiarazioni (N Engl J Med 2001; 345:825). Frank Davidoff, precedente direttore degli Annals, ha spiegato di essersi sensibilizzato al problema dopo che un gruppo di autori si era ripetutamente rifiutato di modificare le proprie conclusioni nonostante l’invito della redazione. Quando Davidoff telefonò per chiedere spiegazioni essi risposero che gli sponsor “non identificati” non volevano che lo facessero (BMJ 2001; 323:651).
Il quadro che emerge è che i conflitti d’interesse economico sono molto comuni tra gli autori di studi nelle riviste mediche e, ancora oggi, questi conflitti vengono raramente dichiarati anche se i direttori sostengono di esigere tali dichiarazioni. I direttori stessi, devo dire, difficilmente dichiarano i propri conflitti d’interesse. Lo stesso tipo di conflitti è probabilmente comune ma raramente dichiarato in tutto il mondo della Sanità.

Possono i conflitti d’interesse influenzare il comportamento?
Diversi studi hanno mostrato che il vantaggio economico rende i medici più propensi a sottoporre i pazienti a test, interventi, ricoveri in ospedale, oppure a chiedere alla farmacia ospedaliera lo stoccaggio di un certo farmaco. La percentuale di parti cesarei cambia drasticamente da paese a paese ed è più alta quando le donne sono seguite da specialisti privati che sono pagati per l’intervento. I medici in Gran Bretagna, quando pagati per farlo, hanno eseguito screening sulla popolazione anziana anche se, secondo l’opinione di molti, non c’era evidenza a supporto di tali screening. I dentisti, sempre in Gran Bretagna, eseguono molte otturazioni non necessarie perché più remunerative di una semplice pulizia. In altre parole i medici rispondono agli incentivi economici e sarebbe sorprendente se non lo facessero.
Le maggiori evidenze sugli effetti del conflitto d’interesse vengono dal mondo delle riviste. La qualità dei lavori originali pubblicati nei supplementi delle riviste sponsorizzate dalle aziende farmaceutiche è inferiore rispetto a quella dei lavori che vengono pubblicati nella rivista stessa. Le review che dichiarano finanziamenti dall’industria farmaceutica o da quella del tabacco traggono con più facilità conclusioni favorevoli all’azienda. Stelfox et al. nello studio che ho già citato (N Eng J Med 1998; 338:101) 2 hanno classificato 70 articoli, presi dalle maggiori riviste, come segue: 23 articoli critici nei confronti dei calcio antagonisti, 30 favorevoli e 17 neutrali. Quasi tutti gli autori favorevoli (96%) avevano rapporti economici con l’industria, contro il 60% degli autori neutrali e il 37% di quelli critici.
Un importante studio tratto da JAMA ha esplorato le caratteristiche che determinano le conclusioni di rassegne sul fumo passivo (JAMA 1998;279:1566). Gli autori dello studio hanno identificato 106 review, delle quali il 37% concludeva che il fumo passivo non è dannoso, mentre le restanti che lo è. Un’analisi a regressione multipla per controllare la qualità degli articoli, il “peer review status”, l’argomento dell’articolo e l’anno di pubblicazione ha rilevato che l’unico fattore associato a queste conclusioni era il legame degli autori con l’industria del tabacco. Tre quarti degli articoli che concludevano che il fumo passivo non è dannoso sono stati scritti da persone legate a tale industria. Gli autori dello studio suggeriscono che “l’industria del tabacco potrebbe tentare di influenzare l’opinione scientifica inondando la letteratura con un numero considerevole di review a supporto della posizione che il fumo passivo non nuoce alla salute”. Nuovamente, solo una minoranza di articoli (23%) ha dichiarato la provenienza dei fondi per la ricerca. Gli autori dello studio hanno dovuto utilizzare proprie banche dati sui ricercatori legati all’industria del tabacco per determinare se gli autori avessero qualche legame con essa. L’animata controversia sul fatto che la pillola di terza generazione possa aumentare il rischio di malattie tromboemboliche mostra l’influenza di interessi contrastanti. Gli studi finanziati dall’industria farmaceutica non hanno evidenziato alcun aumento del rischio, mentre gli studi finanziati con denaro pubblico sì. Il contrasto è totale.
C’è quindi un’aumentata evidenza che i conflitti d’interesse influenzano il modo in cui un medico tratta un paziente, il tipo di conclusioni che si traggono dalle ricerche e ciò che viene pubblicato dai giornali.
Non dobbiamo sorprendercene!

Come rispondono i lettori alle dichiarazioni sui conflitti d’interesse?
Ho da poco terminato uno studio con altri autori per vedere in che misura i lettori siano influenzati dalle dichiarazioni riguardanti i conflitti d’interesse (BMJ in press). Abbiamo proposto due versioni di una lettera, una con dichiarazione di conflitto d’interesse ed una senza, che è stata spedita a caso a un campione randomizzato di 300 lettori del BMJ.
Abbiamo chiesto ai lettori di valutarla in termini di interesse, importanza, rilevanza, validità e credibilità, supponendo che i lettori considerassero meno credibile la versione che presentava la dichiarazione del conflitto d’interesse. Infatti le 170 persone che hanno risposto (il 59%) hanno valutato la versione contenente la dichiarazione di conflitto inferiore sotto tutti gli aspetti (interesse, importanza, rilevanza, validità e credibilità).
Questo studio fa capire che i medici, anche se non inclini a dichiarare i propri conflitti d’interesse, li ritengono importanti. Essi infatti hanno scarsa considerazione degli studi in cui sono presenti conflitti d’interesse.

Come rispondere ai conflitti d’interesse?
È impossibile eliminare i conflitti d’interesse.
Fanno parte della vita. Il New England Journal of Medicine ha provato a pubblicare editoriali scritti solo da medici senza alcun conflitto d’interesse. Una prima grande difficoltà è stata quella di trovare autori che scrivessero su alcuni temi. Inoltre talvolta gli editoriali erano scritti da persone con conflitti d’interessi di cui né i lettori né i direttori erano a conoscenza. La rivista ora ha cambiato la propria politica ed ammette editoriali scritti da autori che abbiano un conflitto economico al di sotto di una certa cifra.
Chiedere alle persone di dichiarare i propri conflitti d’interesse è una politica usuale. Coloro che fanno parte di
commissioni governative devono dichiarare i propri conflitti. In alcune circostanze il medico deve rendere noti i propri conflitti d’interesse al paziente (ad esempio deve informarlo che riceverà un compenso economico per inserirlo in un trial postmarketing di un farmaco o di avere un interesse nell’ospedale in cui intende ricoverarlo). Comunque nella maggior parte dei casi i medici non dichiarano i propri conflitti d’interesse ai pazienti.
Il BMJ chiede a tutti gli autori e ai reviewer di compilare un questionario sui conflitti d’interesse e pubblica le dichiarazioni degli autori. I conflitti dei reviewer non sono pubblicati ma probabilmente lo saranno in futuro.
La politica del BMJ è “nel dubbio, dichiara”. I problemi sorgono raramente dalle dichiarazioni di conflitto d’interesse ma piuttosto quando ne viene scoperta l’esistenza senza che esso sia stato dichiarato. Che ci piaccia o no viviamo in un mondo in cui ciò che non è trasparente viene giudicato sbagliato, corrotto o inammissibile fino a che non se ne provi il contrario.
È chiaro che alcuni conflitti d’interesse sono talmente forti da precludere a un autore la possibilità di scrivere o recensire articoli. Perciò non chiederemmo mai un editoriale su un farmaco a qualcuno della ditta produttrice. Non chiederemmo ad un autore di recensire un libro della propria sorella. Ma dov’è il punto di rottura? Non abbiamo chiarito dove si trovi ma potremmo esserci già arrivati.

Conclusioni

• I conflitti d’interesse sono comuni nel campo della medicina;
• sinora essi sono stati raramente dichiarati;
• nelle riviste mediche le dichiarazioni sono in aumento;
• i conflitti d’interesse influenzano il comportamento verso i pazienti e l’interpretazione degli studi;
• sembra che i lettori abbiano scarsa considerazione degli studi in cui i conflitti d’interesse sono dichiarati;
• la risposta migliore ai conflitti d’interesse sembra essere divulgarli piuttosto che tentare di eliminarli;
• talvolta i conflitti d’interesse potranno essere così forti da precludere azioni come occuparsi dei pazienti o scrivere editoriali.

Conflitto d’interesse. Non sono stato pagato per questo articolo anche se concordo con Samuel Johnson che “solo un pazzo scriverebbe per una ragione diversa dal denaro”. Sono stato comunque “ammaliato” dal mio amico Giampaolo Velo, che mi ha offerto un pranzo delizioso a Verona e che mi ha invitato ad una conferenza ad Erice, in Sicilia.

Ottobre 2002

Alcune frasi di questo articolo sono apparse in Inghilterra su documentazione che ho scritto per il BMJ.

La pillola della discordia

...una pillola che previene gli acciacchi dell’età, diminuisce il rischio di attacchi di cuore, rende più forti le ossa e migliora la qualità di vita…
Come si può negare a una donna tutto ciò?
Così, fin dalla metà degli anni ’70, alcuni medici cominciarono a prescrivere alle donne in menopausa diverse preparazioni ormonali con estrogeni da soli o associati con progestinici e le donne occidentali si dimostrarono ben disposte ad assumerle.
Erano noti solo alcuni effetti avversi “minori”, come trombi agli arti inferiori e calcoli biliari, ma era opinione comune che i benefici attesi superassero i rischi.
Nel corso degli anni questa fiduciosa scelta terapeutica è stata oggetto di numerose controversie e l’interruzione del braccio di uno studio clinico controllato, Women’s Healt Iniziative (WHI), a causa dell’eccesso di rischio per cancro mammario ed eventi cardiovascolari ha recentemente riacceso il dibattito sull’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva (TOS) in menopausa e sulla sua reale capacità di ridurre il rischio di patologie coronariche (CMAJ 2002; 167 vol.4).
Il WHI è stato progettato nel 1991-92 per valutare i rischi e i benefici nel lungo termine di strategie di prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari in donne sane nel periodo postmenopausale.
Lo studio clinico era articolato in tre sotto studi:

• studio randomizzato controllato con terapia ormonale sostitutiva
• studio con modificazioni della dieta
• studio con implementazione di calcio e vitamina D.

Le partecipanti allo studio con TOS erano 27.500 donne sane, di età compresa tra 50 e 79 anni, delle quali 16.000 sono state randomizzate a ricevere terapia ormonale estro-progestinica (estrogeni coniugati 0,625 mg/medrossiprogesterone acetato 2,5 mg/die) o placebo: il progestinico è stato aggiunto per proteggere le donne con utero dal cancro endometriale.
Le donne con isterectomia sono state randomizzate per ricevere estrogeni coniugati da soli o placebo (Control Clin Trials 1998;19:61-109).
In questo articolo ci occupiamo principalmente dello studio con terapia combinata estro-progestinica.
Gli endpoint primari erano rappresentati dalla valutazione dell’incidenza di eventi cardiovascolari (in particolare coronaropatie) e di carcinoma mammario invasivo, gli endpoint secondari la valutazione dell’incidenza di fratture osteoporotiche, in particolare dell’anca, e di cancro colorettale (JAMA 2002; 288:321). La durata prevista dello studio era di 8,5 anni con controlli semestrali degli eventi clinici e una visita ambulatoriale ogni anno. L’analisi dei risultati dopo 5,2 anni di follow-up ha confermato un lieve ma costante segnale di eventi avversi cardiovascolari e un aumento dell’incidenza di cancro mammario che aveva superato il limite prestabilito (soprattutto dal 4° anno). L’indice globale degli outcome portava a concludere che il rischio complessivo superava i benefici attesi, pertanto il comitato indipendente deputato al controllo dei dati e della sicurezza consigliò di interrompere anticipatamente lo studio.
In particolare, i risultati principali di questo studio mostrano che ogni anno su 10.000 donne che utilizzano questo tipo di estrogeni coniugati:

• si contano 8 casi di cancro al seno in più (da 30 a 38 casi per 10.000);
• sono stati registrati 7 casi di patologie cardiache in più rispetto al gruppo di controllo (da 30 a 37 casi per 10.000);
• si sono verificati 8 casi di ictus in più di quanto atteso (da 21 a 29 per 10.000) e 8 casi in più di embolia polmonare;
• a questi si aggiungono 6 casi in meno di cancro colorettale e 5 fratture all’anca in meno.

Anche se non attesi all’epoca della progettazione, nel 2002 i risultati dello studio sulla TOS a lungo termine non possono sorprendere: l’evidenza di un aumento del rischio di cancro mammario è stata definitivamente accertata negli ultimi 10 anni. Sono noti anche l’aumento del rischio di eventi tromboembolici quali stroke, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
I benefici della terapia a breve termine nel ridurre i sintomi postmenopausali e l’influenza relativa di estrogeni versus progestinici nella percentuale di eventi patologici non erano oggetto dello studio.
I risultati dell’Heart and Estrogen/progestin Replacement Study condotto su donne in postmenopausa con diagnosi di patologia coronarica, indicano che non vi è evidenza di riduzione del rischio di coronaropatie, sembra invece che, nel corso del primo anno di TOS, sia stato registrato un incremento di eventi avversi cardiovascolari che si riduce negli anni successivi (JAMA 2002; 288:49). D’altra parte sono stati forniti dati sul possibile effetto protettivo nei confronti del cancro colorettale ed evidenze sulla ritardata comparsa di osteoporosi postmenopausale e sulla diminuzione dell’incidenza di fratture all’anca.
In definitiva, però, il bilancio tra rischi e benefici del trattamento a lungo termine appare inequivocabilmente a sfavore della TOS e a maggior ragione con l’avanzare dell’età, anche se bisogna precisare che non sono disponibili informazioni sugli effetti di dosaggi più bassi di quelli considerati in questi studi o di formulazioni con vie diverse di somministrazione (come la transdermica).
Tale è anche la conclusione di una “rapid review” pubblicata lo scorso settembre sul Lancet (vol. 21:942, citata anche dal BMJ) da un gruppo di epidemiologi inglesi che hanno esaminato i 4 maggiori studi a lungo termine a tutt’oggi disponibili. Si attendono i risultati di due studi ancora in corso (l’altro braccio dello studio del WHI e l’ESPRIT-UK) che dovrebbero chiarire il profilo rischio/beneficio della terapia con estrogeni da soli, ma in ogni caso gli studi esistenti non sono sufficienti a fornire dati attendibili su altre importanti (ma più rare) condizioni, come p.e. il cancro ovarico. Il Ministero della Salute in una nota informativa diretta agli operatori sanitari sottolinea l’importanza di un attento controllo, nell’ambito della prescrizione di terapie preventive, di tutti quei fattori che possono esporre i pazienti ad un maggior rischio di reazioni avverse. La nota conclude: ”I risultati di questo studio portano quindi a raccomandare di NON prescrivere la combinazione estro-progestinica a donne sane in post-menopausa con scopi preventivi per le patologie cardiovascolari e si applicano in particolar modo ai dosaggi giornalieri di 0,625 mg di estrogeni coniugati più 2,5 mg di medrossiprogesterone acetato. Per quanto altri regimi terapeutici possano comportare differenti risultati sul piano dei benefici e dei rischi, va tenuto conto che altri 3 studi dove sono stati utilizzati altri dosaggi hanno confermato l’aumento di rischio per il cancro al seno.”
Ricordiamo che, in Italia, la TOS non viene prescritta per la prevenzione primaria della patologia cardiaca e che la maggioranza delle specialità medicinali in commercio è nella forma transdermica che, nel nostro paese, sembra essere preferita alla via orale.
Le combinazioni estro-progestiniche citate nello studio sono disponibili nella specialità medicinale per uso orale Premelle®.
Nell’ambito della segnalazione spontanea ci sembra interessante citare i 9 casi di carcinoma mammario che uno specialista radiologo della regione Veneto ha osservato da gennaio 1999 a novembre 2000 in pazienti di età compresa tra 50 e 57 anni (mediana 55) che assumevano TOS da 3-4 anni (mediana 3,5): si nota che il tempo di latenza per l’insorgenza della reazione è sovrapponibile a quello evidenziato anche nello studio del WHI.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia, Università di Bologna