IN QUESTO NUMERO

Editoriale
L'unione fa la forza
Ancora un sondaggio!
Segnali dal mondo

L’anno appena trascorso ha rappresentato per chi lavora nel campo della farmacovigilanza e in particolare nella segnalazione spontanea una specie di “prova del fuoco”. Il “caso cerivastatina” dell’agosto 2001 con il clamore suscitato nei media, l’avvio nel gennaio 2002 della “Rete Nazionale di Farmacovigilanza” da parte del Ministero della Salute con la raccolta telematica delle segnalazioni e l’organizzazione, lungo tutto l’anno, di corsi di formazione sulla farmacovigilanza, rivolti sia a medici che a farmacisti, hanno richiamato nuovamente e giustamente l’attenzione sull’importanza del profilo di sicurezza dei farmaci. Ma tutti questi eventi hanno avuto un impatto positivo, e soprattutto duraturo, sulla voglia da parte di medici e farmacisti di partecipare in modo attivo alla sorveglianza degli effetti avversi da farmaci? La risposta a voi, anche dopo la lettura del tradizionale articolo che ogni anno presentiamo sui dati della segnalazione spontanea.
Come lo scorso anno i risultati presentati nell’articolo provengono dalle regioni Veneto, Lombardia, Emilia Romagna e dalla provincia autonoma di Trento, che costituiscono il Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF). A queste regioni speriamo si aggiunga a partire da quest’anno anche la Sicilia. Il Gruppo e le sue attività si stanno rafforzando e abbiamo così deciso di creare un sito web (www.gruppogif.org) dove, oltre alla descrizione di ciò che viene fatto nella segnalazione spontanea nelle regioni interessate, pensiamo di potenziare l’informazione di ritorno, non solo verso i segnalatori, ma anche per i cittadini. Verranno inseriti periodicamente i dati e i segnali più importanti sulle reazioni avverse da farmaci. Speriamo che diffondere con continuità le informazioni sulle reazioni avverse segnalate possa portare ad un maggior coinvolgimento degli operatori sanitari e quindi ad un aumento nel numero e nella qualità delle segnalazioni, requisiti fondamentali per consentire al sistema di individuare precocemente segnali d’allarme. Desideriamo quindi ringraziare sentitamente tutti coloro che si sono attivati inviandoci segnalazioni di reazioni avverse da farmaci. Il tempo a ciò dedicato non è sprecato! Le segnalazioni sono essenziali. La migliore conoscenza dei rischi legati all’assunzione dei farmaci porta certamente ad un uso più razionale e sicuro degli stessi.
Ci scusiamo infine del ritardo nell’uscita di questo numero di FOCUS dovuto all’attesa delle ultime segnalazioni del 2002.

Giampaolo Velo

L’unione fa la forza!
La segnalazione spontanea nel 2002 in Veneto, Lombardia, Emilia-Romagna e Provincia Autonoma di Trento

Come tradizione dedichiamo il primo numero dell’anno in particolare all’analisi dei dati della segnalazione spontanea convinti e consapevoli che, per stimolare una vostra partecipazione
attiva al sistema, siano necessarie una precisa e puntuale informazione di ritorno, ed una indicazione dei principali “segnali” emersi dall’analisi stessa. I dati provengono come l’anno scorso dalle regioni del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (www.gruppogif.org).

Ad oggi sono pervenute ai Centri Regionali del gruppo 3.538 segnalazioni di reazioni avverse verificatesi nel 2002. Il 44% delle schede pervenute si riferisce ad eventi gravi, confermando una buona adesione alle nostre linee-guida su cosa segnalare.

Figura 1: Tasso di segnalazione nelle diverse regioni

La Figura 1, che riporta i tassi di segnalazione negli ultimi tre anni, evidenzia innanzitutto l’aumento delle segnalazioni nel 2001, principalmente dovuto al “caso cerivastatina”. Pur con un lieve decremento nel 2002 (da verificare in quanto è possibile che non siano ancora arrivate ai Centri Regionali diverse schede relative ai vaccini che seguono un canale diverso) i tassi di segnalazioni in Veneto, in Emilia e nella Provincia di Trento mantengono un livello accettabile, vicino al gold standard internazionale di 300 schede/milione di abitanti. Un tale risultato è ovviamente più difficile da raggiungere in una regione, come la Lombardia, che presenta un maggior numero di abitanti, di medici e di ASL, e dove è quindi necessario intensificare l’attività di sensibilizzazione. Complessivamente le segnalazioni provenienti da queste regioni rappresentano nel 2002, come in passato, oltre il 50% delle segnalazioni italiane.
Le segnalazioni provengono dai medici di medicina generale (42%) seguiti dai medici ospedalieri (40%). Ancora molto basse sono le segnalazioni dai farmacisti (1,3%).

Figura 1: Numero di medici/farmacisti che hanno inviato almeno una segnalazione

Il numero di medici/farmacisti che hanno inviato almeno una segnalazione (Figura 2), pur in diminuzione rispetto all’anno scorso (-15%), rimane ben più alto rispetto al 2000 (+42%). Questo evidenzia come molti medici, che probabilmente si sono attivati in seguito all’aumentata attenzione suscitata dal “caso cerivastatina”, abbiano poi continuato a segnalare nel corso dell’anno successivo.
Il 64% delle segnalazioni ha un esito favorevole. Tuttavia sono da evidenziare le 53 segnalazioni con esito fatale (1,5% del totale), 33 delle quali hanno una possibile/probabile relazione causale con i farmaci somministrati. Le morti da farmaci sono un fenomeno rilevante, ricordiamo che negli USA sono state stimate come la quarta causa di morte nel 1994. Un aspetto da sottolineare è che talvolta un uso più razionale dei farmaci ed una maggiore attenzione alle condizioni del paziente potrebbero evitarle. Ad esempio, tra i casi di morte segnalati nel 2002, evidenziamo l’insorgenza di rabdomiolisi in una paziente con lieve insufficienza renale cronica trattata con simvastatina e claritromicina (farmaci da non associare per la possibile interazione negativa), così come l’aplasia midollare, con agranulocitosi e piastrinopenia, da metamizolo in una paziente con precedenti discrasie ematiche da farmaci.

La Tabella 1 mostra i 15 principi attivi con il maggior numero di segnalazioni nel 2002 (esclusi i vaccini che tratteremo nel prossimo numero di FOCUS). Undici farmaci figuravano tra i primi 15 anche nel 2001, mentre non erano presenti lo iomeprolo, la moxifloxacina, la fluvastatina e la paroxetina. Come ovvio tra i primi farmaci figurano quelli di largo consumo (antibatterici, nimesulide, simvastatina), i farmaci su cui si è concentrata l’attenzione per motivi di sicurezza (statine, nimesulide, levofloxacina) e quelli di recente commercializzazione (moxifloxacina). Le variazioni percentuali del reporting rate (Delta%), in più o in meno, rispetto alle segnalazioni del 2001 per la maggioranza dei farmaci rientrano nella normale variabilità del sistema. Gli aumenti più rilevanti possono essere legati ad un aumento del consumo (ad esempio nel caso della fluvastatina) o ad un’aumentata frequenza di particolari ADR (tendiniti da levofloxacina). Di difficile interpretazione l’aumento di segnalazioni per la paroxetina, poche delle quali risultano gravi (16%) o concentrate su una particolare reazione. La variazione percentuale, in aumento, più rilevante è legata allo iomeprolo. Anche in questo caso non è facile dare una spiegazione, soprattutto non avendo a disposizione il dato relativo ai consumi di questo mezzo di contrasto. Sono diminuite le segnalazioni per i coxibi, in particolare per il celecoxib, possibile indice di un calo d’attenzione e di stabilizzazione del mercato. Infine è ancora rilevante, anche se in diminuzione, il numero di segnalazioni legate alla ticlopidina (a maggior ragione se lo rapportiamo al consumo del farmaco) che nella maggioranza dei casi risultano gravi.

I segnali del 2002
Obiettivo principale della segnalazione spontanea è quello di identificare nuovi segnali, indicando con questo termine nuove reazioni avverse da farmaci o una aumentata frequenza di reazioni gravi già note. La ricerca di questi segnali è un percorso che prevede molte “strade” che devono tutte essere seguite. Abbiamo già descritto in sintesi, nel numero di FOCUS di febbraio dell’anno scorso, l’analisi di tipo qualitativo e quantitativo che portiamo avanti. Riassumiamo qui i segnali più rilevanti legati all’analisi dei dati del 2002.

Zolpidem e reazioni psichiatriche:

lo zolpidem è commercializzato in Italia fin dai primi anni ‘90 per il trattamento a breve termine dell’insonnia. Strutturalmente non è correlato con le benzodiazepine, ma ha un azione farmacologica simile. Nel corso del 2002 abbiamo ricevuto 7 schede di segnalazione che descrivono 16 reazioni avverse correlate all’uso di zolpidem. Di queste 5 riportano uno o più sintomi psichiatrici o neurologici, insorti in due casi nella prima settimana di terapia, in altri due nelle prime due settimane ed uno dopo 5 mesi. Nella maggior parte dei casi il dosaggio era di 10 mg una volta al giorno. Tre le schede classificate gravi secondo la Critical Term List dell’OMS. Due di queste riportano amnesia ed una delirio ed allucinazioni e proprio in quest’ultimo caso il rechallange positivo ha confermato l’associazione con la somministrazione del farmaco. Tutti i casi segnalati si sono risolti positivamente con la sua sospensione tranne uno (diplopia, confusione e vertigine) che riporta guarigione con postumi. In questo report si segnala la possibile interazione con fluvoxamina il cui dosaggio era stato aumentato da 100 a 300 mg/die. Delirio, allucinazioni, confusione ed amnesia sono le reazioni avverse più frequentemente segnalate a livello mondiale. Si tratta di reazioni di cui non è nota l’incidenza. In letteratura sono riportati solo dei case report. Pertanto i medici dovrebbero prestare particolare attenzione alla loro insorgenza e segnalarle.

Ticlopidina, discrasie ematiche e tossicità epatica:

già nel 2001 avevamo evidenziato i rischi, in particolare a livello ematologico, connessi all’uso della ticlopidina. Anche nel 2002 abbiamo ricevuto un certo numero di segnalazioni di gravi ADR, in particolare ematologiche (19) ed epatiche (17). Fra queste tre casi di morte successivi rispettivamente ad insorgenza di porpora trombotica trombocitopenica, aplasia midollare e ittero colestatico. In considerazione delle gravi segnalazioni inviateci ci sembra opportuno ricordare che la ticlopidina è un antiaggregante da utilizzare secondo le indicazioni della CUF (nota n. 9):
in associazione all’ASA per il mese successivo ad angioplastica coronarica con stent;
nel trattamento della trombosi della vena centrale della retina;
in alternativa all’ASA in pazienti ipersensibili o con ulcera gastroduodenale o con eventi ischemici recidivanti durante la terapia con ASA.

Telitromicina e disturbi visivi:

dopo circa un anno dalla commercializzazione del primo ketolide in Italia un nostro precedente articolo, “Occhio...alla telitromicina” (maggio 2002), si rivela particolarmente azzeccato. Nel corso del 2002 abbiamo ricevuto 6 report di reazioni avverse a carico della vista (offuscamento e riduzione della visione, disturbi della visione e diplopia) su un totale di 13 schede di segnalazione. In due dei 6 report la visione offuscata era accompagnata da sonnolenza o senso di testa pesante, in altri due all’offuscamento della visione si è accompagnato una riduzione della visione stessa. I disturbi della visione sono riportati nella scheda tecnica del farmaco come eventi non frequenti (0,1-1%). Le vostre segnalazioni, così come le segnalazioni contenute nelle banca dati dell’OMS, pur non consentendoci una stima di incidenza suggeriscono una maggiore frequenza di tali eventi.
Infliximab e disordini immunitari:
l’infliximab è un anticorpo monoclinale la cui azione farmacologia consiste nel legare selettivamente una proteina TNF-alfa coinvolta in malattie croniche infiammatorie come il morbo di Crohn e l’artrite reumatoide. Le segnalazioni pervenute nel corso del 2002 (28 schede con 60 reazioni avverse segnalate) evidenziano quanto sia delicato l’equilibrio immunitario dei pazienti trattati con infliximab. Tra le ADR segnalate abbiamo 9 casi di infezioni, tra cui una morte per sepsi, una sclerosi laterale amiotrofica, una reazione lupus eritematoso simile, un caso di linfoma non-Hodgkin ed una leucemia mieloide. Ricordiamo che esattamente un anno fa (febbraio 2002) l’EMEA ha aggiornato il foglietto illustrativo per rinforzare le avvertenze a medici e pazienti sul pericolo di infezioni (vedi anche il case report pubblicato su FOCUS del maggio 2001) e sul peggioramento dell’insufficienza cardiaca (vedi FOCUS del novembre 2001) in corso di trattamento con infliximab.

Rofecoxib e amenorrea:

una donna di 34 anni, affetta da artrite lupica, dopo una singola somministrazione di 25 mg di rofecoxib riferiva al suo medico l’insorgenza di amenorrea, successivamente risoltasi. Dopo circa un anno dalla prima somministrazione la paziente assumeva nuovamente una compressa di rofecoxib (sempre da 25 mg) con nuova comparsa di amenorrea. A nostra conoscenza questo è la prima segnalazione di amenorrea legata all’assunzione di un COX-2 inibitore. La relazione causale appare molto forte, anche se si tratta comunque di una singola segnalazione. Vi invitiamo, comunque, a prestare attenzione all’eventuale comparsa di tale evento nel corso di terapia con i coxibi.

Regione Veneto, Assessorato alla Sanità - Provincia Autonoma di Trento - Centro Regionale sul Farmaco, Unità di Farmacovigilanza, WHO Reference Centre (Verona) - Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Sezione Veneto - Centro Regionale di Farmacovigilanza della Lombardia - CReVIF, Dipartimento di Farmacologia,Università di Bologna