Tollerabilità e sicurezza dei farmaci per il fumo

I farmaci per il fumo di tabacco vengono somministrati a soggetti sani, con il rischio di effetti avversi talvolta gravi. La loro prescrizione merita qualche riflessione.

Il fumo di tabacco soddisfa i criteri diagnostici di tossicodipendenza. Sono note infatti le proprietà psicoattive della nicotina e i suoi effetti a livello neurobiologico simili a quelli indotti da altre droghe. Di conseguenza, anche se la percezione diffusa nella popolazione è ancora quella del fumo come vizio e non malattia, l’intervento terapeutico si basa sull’inquadramento del fumatore nell’ambito dei disturbi psico-comportamentali. Il colloquio motivazionale e il counseling di gruppo sono gli interventi raccomandati di provata efficacia, la quale aumenta se si procede a un’integrazione con il trattamento farmacologico.

I farmaci per smettere di fumare
Le linee guida, in base alle prove cliniche, raccomandano il ricorso ai trattamenti farmacologici efficaci per la prevenzione della ricaduta alla sigaretta.¹ Le raccomandazioni suggeriscono di individualizzare l’intervento in base alla tipologia del fumatore dando priorità all’intervento motivazionale e di abbinare i farmaci solo nel caso di alta dipendenza dalla nicotina e nei forti fumatori. E’ importante seguire il paziente sia per valutare l’efficacia e la tollerabilità sia per garantirne l’inserimento in un approccio integrato. I farmaci anti fumo sono tre: sostituti della nicotina (NRT, nicotine replacement therapy), bupropione e vareniclina. I sostituti della nicotina, come dice il nome, sostituiscono la nicotina assunta tramite il fumo con quella ottenuta tramite cerotti, gomme o altre formulazioni. Bupropione e vareniclina sono invece farmaci che agiscono direttamente sui meccanismi neurobiologici della dipendenza: attenuano il desiderio di fumare, la sindrome d’astinenza e prevengono la ricaduta.
I sostituti della nicotina e il bupropione hanno un’efficacia clinica provata e una buona tollerabilità.² Hanno tuttavia controindicazioni e cautele nella modalità d’uso tali da raccomandarne l’impiego sotto stretto controllo medico. Per quanto riguarda il bupropione occorre particolare cautela nei soggetti anziani, in quelli con epatopatia o neuropatia; il farmaco è controindicato in caso di precedenti crisi convulsive, interventi neurochirurgici pregressi, alcolismo, anoressia e bulimia. Gli eventi avversi gravi più spesso riportati sono in ambito neurologico (convulsioni) e neuropsichiatrico (tra cui tentato suicidio), con alta prevalenza di casi in soggetti nei quali il trattamento con bupropione era controindicato.³ Sono state inoltre riportate numerose reazioni cutanee e allergiche dose-correlate (tra cui angioedema), in particolare nei giovani.
La vareniclina, da poco introdotta in Italia, agisce come agonista parziale dei recettori nicotinici.⁴ E’ efficace nella prevenzione della ricaduta, ma ha eventi avversi come insonnia, mal di testa e nausea. La segnalazione di alcuni casi di tentato suicidio⁵ suggerisce cautela nella prescrizione nei soggetti con disturbi neuropsichiatrici, in particolar modo dell’umore.⁶ Il verificarsi di casi di incidenti stradali associabili all’uso del farmaco ha indotto il Dipartimento trasporti e difesa della US Air Force a proibirne l’uso per i piloti.⁷

I punti critici
Il fumatore si aspetta che il rimedio per smettere di fumare faccia passare la voglia della sigaretta e riduca i sintomi d’astinenza senza fastidiosi effetti collaterali. Questi ultimi infatti sono difficilmente accettabili da chi non si considera affatto un malato. D’altra parte quanti medici si sentono disposti a prescrivere farmaci a soggetti fumatori sani, già di per sé esposti a una disassuefazione che comporta sintomi e disagio psicofisico? Con l’arrivo dei farmaci che agiscono sui meccanismi della dipendenza, in alcuni casi con aspettative da pillole magiche, si sono presentati i problemi relativi all’utilizzo degli psicofarmaci, con la loro efficacia specifica ma anche con il rischio di eventi avversi gravi. Anche se questi ultimi sono prevenibili con una prescrizione attenta alle raccomandazioni e alle modalità d’uso, possono talvolta portare a gravi esiti clinici, incluso il fallimento della disassuefazione per mancanza di aderenza al trattamento.

Raccomandazioni
L’informazione sui farmaci deve fondarsi sulle conoscenze acquisite negli studi clinici e nella pratica clinica, tenendo conto delle risposte individuali in termini di efficacia e tollerabilità. Quest’ultima è il fattore principale per l’aderenza alla terapia e di conseguenza per il mantenimento dell’efficacia stessa. Gli eventi avversi lievi e moderati spesso si confondono con i sintomi d’astinenza, scompaiono con il tempo o sono risolvibili. Tuttavia sovente non sono tollerati dal fumatore il quale non accetta come contropartita della terapia disturbi mai avuti prima della disassuefazione. Gli eventi gravi sono temibili e possono derivare dal farmaco stesso o da una prescrizione non corretta.
Fondamentale è una migliore conoscenza delle linee guida e della loro applicazione in una prospettiva di terapia integrata e individualizzata.

Cristiano Chiamulera
Dipartimento di medicina e sanità pubblica, Università di Verona Presidente eletto SRNT (Society for Research on Nicotine and Tobacco)

DALLA LETTERATURA

Una letteratura viziata

Sono molti i bias di pubblicazione che confondono le analisi

La medicina basata sulle prove si fonda sui dati disponibili in letteratura. Non sempre però quanto pubblicato è conforme a quanto effettivamente emerge dalle sperimentazioni effettuate. I bias di pubblicazione possono così favorire la prescrizione preferenziale di trattamenti più recenti e più costosi che in realtà non sono più efficaci o più sicuri. In uno studio osservazionale statunitense^1,2 sono state rilevate discrepanze tra i dati degli studi originali presenti nelle revisioni della FDA e quelli pubblicati in letteratura. I ricercatori hanno valutato tutte le nuove molecole approvate dall’FDA tra gennaio 2001 e dicembre 2002. Su 164 studi identificati dai dossier ne erano stati pubblicati in letteratura solo 128 (78%). Era più probabile che venissero pubblicati gli studi con esiti favorevoli (odds ratio 4,7, p=0,018) e con controlli attivi (odds ratio 3,4, p=0,047). Altre importanti discrepanze fra dati forniti all’FDA e dati pubblicati riguardavano gli esiti degli studi: su 43 esiti sfavorevoli per il farmaco 20 (47%) non sono stati inclusi negli studi pubblicati.

Le vitamine non prevengono i tumori

Le vitamine non hanno un’azione protettiva.

Molte persone assumono vitamine nella speranza di poter prevenire i tumori; quelle più usate sono la vitamina C e la E anche a seguito di alcuni dati pubblicati in letteratura.
Sono stati condotti al proposito due trial controllati e randomizzati in doppio cieco. Il Physicians’ Health Study II ha valutato se l’uso a lungo termine della vitamina E o C diminuisca il rischio di tumore della prostata e di altre forme tumorali (14.641 uomini, follow up medio otto anni).¹ Lo studio SELECT ha invece valutato l’efficacia del selenio, della vitamina E o di entrambi nella prevenzione degli stessi tipi di tumore (35.533 uomini, follow up medio cinque anni e mezzo).² Gli studi giungono alla stessa conclusione: nessuna vitamina valutata riduceva il rischio di tumore negli uomini di mezza età o più anziani (hazard ratio per il cancro della prostata da 0,97 a 1,13 per le varie vitamine esaminate). Alla luce di questi risultati è auspicabile un uso più consapevole delle vitamine, che a dosaggi elevati possono provocare danni.

Rubrica Farmaci & Gravidanza

a cura di Anita Conforti
Unità Operativa di Farmacologia Medica, Policlinico G.B. Rossi, Verona

Riso rosso fermentato, liquirizia e miopatie

Dalla banca dati italiana sulle reazioni avverse da prodotti “naturali” emerge un segnale di miopatie da riso rosso fermentato e da liquirizia. Da aprile 2002 a dicembre 2007 sono stati segnalati all’Istituto superiore di sanità nove casi di miopatie da prodotti naturali, di cui quattro associati a prodotti contenenti riso rosso fermentato e tre alla liquirizia, questi ultimi hanno portato a un ricovero a causa della reazione avversa. In tutti i pazienti, quattro uomini e tre donne tra i 30 e gli 81 anni, si è riscontrato un aumento delle concentrazioni sieriche di CPK tra i 20 giorni e i sei mesi dopo l’assunzione dei prodotti; un soggetto ha manifestato anche dolore muscolare (aveva assunto riso fermentato), mentre in due è stata fatta diagnosi di rabdomiolisi (avevano assunto liquirizia).¹
C’è una plausibilità biologica di queste reazioni avverse: le preparazioni a base di riso rosso fermentato, usate tradizionalmente nella medicina cinese per trattare l’ipercolesterolemia e disponibili in molti paesi come prodotti fitoterapici, contengono il fungo Monascus purpureus, ricco di principi attivi con una struttura analoga alla lovastatina.
L’acido glicirrizico contenuto nella liquirizia, utilizzata per la sua azione citoprotettiva e antinfiammatoria, può interferire invece con il metabolismo lipidico nelle cellule muscolari. Questo effetto della liquirizia è poco noto a differenza degli effetti mineralcorticoidi della radice, che possono portare a ipokaliemia e ipertensione.
In letteratura sono riportati altri casi di disturbi muscolari, fino a rabdomiolisi, in soggetti che facevano uso di liquirizia ad alte dosi o di riso rosso fermentato.^2-5 Alcuni di questi avevano avuto già una miopatia con le statine e avevano scelto come sostituto un prodotto naturale a base di riso fermentato. Si sottolinea ancora una volta come ricorrere a un prodotto “naturale” comporti a volte gli stessi rischi di un farmaco, anche se meno conosciuti.

Le informazioni riguardanti gli effetti fetali secondari all’assunzione di topiramato, una molecola più recente, sono invece ancora in via di acquisizione: secondo i dati dello UK Epilepsy and Pregnancy Register, pubblicati su Neurology,⁶ tra i nati esposti al topiramato (178), in mono o politerapia, l’incidenza di malformazioni congenite maggiori è pari al 9,0% (limiti di confidenza al 95% da 5,6% a 14,1%), tra queste vengono segnalati quattro casi di labio/palatoschisi (2,2%) e quattro maschi con ipospadia (5,1% su 78 maschi); altri tre neonati maschi avevano una stenosi pilorica. Un altro lavoro segnala due casi di convulsioni neonatali ipocalcemiche, suggerendo la possibile interazione tra ipocalcemia e assunzione materna di topiramato.⁷ Per quanto riguarda eventuali effetti del farmaco nel neonato, si raccomanda l’assunzione materna di vitamina K (10 mg/die) nelle ultime quattro settimane di gravidanza. Tale raccomandazione vale anche per altri anticonvulsivanti induttori degli enzimi epatici come fenitoina, fenobarbital, primidone e carbamazepina.⁸ Non va dimenticato, infine, che l’acido folico, utile per tutte le donne in gravidanza per la prevenzione dei difetti del tubo neurale è mandatario per quelle che assumono farmaci antiepilettici.

Ginkgo biloba

Si è concluso lo studio GEM (Ginkgo Evaluation of Memory), il più ampio e lungo studio clinico controllato, non sponsorizzato dall’industria farmaceutica, sugli effetti di Ginkgo biloba nella prevenzione della demenza (vedi FOCUS STORY). Più di tremila anziani reclutati negli Stati Uniti hanno assunto 120 mg di estratto di ginkgo o di placebo due volte al giorno per circa sei anni, al termine dei quali non si sono riscontrate differenze nello sviluppo di demenza. Alla luce di questi risultati e dei potenziali effetti avversi appare ingiustificata l’assunzione di Ginkgo biloba a questo scopo. Lo studio GEM dimostra comunque la fattibilità di trial sulla prevenzione primaria dell’Alzheimer e può servire come modello per altri studi.

SEGNALI DAL MONDO

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso e un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, eccetera) richiede ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. Quanto viene pubblicato in questa sezione serve ad attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

Cancro dell’esofago e bifosfonati

Potrebbe esserci un legame tra uso di bifosfonati, soprattutto alendronato, e cancro dell’esofago. E’ noto da tempo che questa classe di farmaci può causare un’esofagite, nelle banche dati di farmacovigilanza dell’FDA, europee e giapponesi sono però giunte segnalazioni più gravi che riguarderebbero la possibile insorgenza di una neoplasia dell’esofago.¹ Negli Stati Uniti sono stati segnalati 23 casi (tutti legati all’alendronato) in 21 dei quali il farmaco era sospetto e in due concomitante. In Europa e Giappone, invece, le segnalazioni ammontano a 31, con l’alendronato farmaco sospetto in 21 casi e i restanti dieci legati a risedronato, ibandronato, etidronato o a una combinazione di bifosfonati. In entrambe le casistiche i tre quarti dei casi riguardavano donne, ma non bisogna dimenticare che questi farmaci sono usati più spesso per il rischio di fratture post menopausa. Le dosi impiegate erano variabili e il tempo trascorso tra l’uso del farmaco e la comparsa del tumore era tra l’anno e mezzo e i due anni. Dal punto di vista istologico i tumori erano soprattutto adenocarcinomi, ma c’erano anche casi di carcinomi squamocellulari.
L’ipotetica azione cancerogena a livello esofageo dei bifosfonati potrebbe essere dovuta a un danno diretto delle cellule della mucosa esofagea. Il consiglio è di non usare questi farmaci nei pazienti che hanno già una forma precancerosa, come l’esofago di Barrett, e di fornire sempre al paziente tutte le informazioni necessarie per un’assunzione corretta del farmaco.

Disturbi extrapiramidali da trimetazidina

Il Centro di farmacovigilanza francese d’Amiens ha reso noto dieci casi, notificati tra luglio 2005 e dicembre 2007, di disturbi neurologici extrapiramidali da trimetazidina,¹ farmaco in commercio in Francia dal 1965 utilizzato per trattare disturbi visivi, vertigini, acufeni e angor.
Otto uomini e due donne (età media 75 anni) hanno assunto trimetazidina per diversi mesi o anni a una dose tra i 60 e gli 80 mg al giorno. In otto casi la reazione avversa è stata un parkinsonismo, in due un disturbo dell’andatura. Altre reazioni avverse, in aggiunta al parkinsonismo, sono state tremore posturale in tre casi e discinesia bucco-linguo-facciale in un caso. La sospensione del farmaco ha portato nella maggior parte dei pazienti alla completa risoluzione dei sintomi. Nel 2008 un’équipe francese ha pubblicato un ulteriore caso di un paziente in terapia con trimetazidina che ha sviluppato movimenti coreiformi, disturbi dell’andatura, tremore e allucinazioni visive, risoltisi anche questi completamente dopo la sospensione del farmaco.² Tali reazioni sarebbero dovute al possibile blocco del recettore D2 a livello dello striato da parte dell’anello piperazinico presente nella struttura del farmaco.¹
In Italia la trimetazidina (Vastarel®, classe C), in commercio dal 1995, viene utilizzata per la profilassi a breve e medio termine delle crisi di angina pectoris, in monoterapia o in associazione, in soggetti con angina stabile. Alla voce effetti indesiderati la scheda tecnica riporta: nausea, vomito, rash cutaneo, vertigini, tachicardia e senso di oppressione toracica. Al 30 gennaio 2009 la Rete nazionale di farmacovigilanza conteneva due segnalazioni da trimetazidina: una tossidermia e una sincope; nella banca dati dell’OMS si trovano diverse reazioni del sistema nervoso centrale, tra cui 12 casi di parkinsonismo e sette di disturbi extrapiramidali.
La rivista Prescrire³ afferma che a fronte di un’assenza dimostrata di beneficio e alla presenza di tali effetti indesiderati l’uso di trimetazidina non è giustificato. Anche a nostro parere la valutazione beneficio/rischio del farmaco non è favorevole, per cui si raccomanda (in attesa di eventuali valutazioni da parte dell’AIFA) la sospensione del farmaco nel caso in cui un paziente in cura con trimetazidina sviluppi disturbi motori.

 CASE REPORT

Per motivi di privacy i case report sono scritti in modo da non rendere identificabile il paziente

Che cosa fare con pochi bianchi

I dubbi del medico di medicina generale

di Francesco Del Zotti, medico di medicina generale, Verona)

Sono in ambulatorio, è pomeriggio e mi telefonano dal Laboratorio dell’Ospedale: “La sua paziente ha solo 40 neutrofili per millimetro cubo!”. Vado in tensione. Il valore è nettamente sotto la soglia di allarme dei neutrofili (<500/mm³). Telefono immediatamente alla paziente, una donna di circa 45 anni, in cura da qualche mese con docetaxel e trastuzumab per un carcinoma della mammella. La invito a rivolgersi al più presto all’oncologo dell’Ospedale veneto da cui è seguita per vedere se è il caso di somministrare un farmaco per aumentare i neutrofili. La neutropenia è insorta circa 10-15 giorni dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, nel quale non era stato somministrato a scopo preventivo nessun fattore di crescita granulocitaria. Dopo qualche ora la paziente mi telefona: “L’oncologo ha detto che il farmaco per far aumentare i globuli bianchi serve solo per la prevenzione o se compare la febbre”. Due settimane dopo, risaliti i bianchi, la donna viene sottoposta a un altro ciclo di chemioterapia e dal giorno seguente a otto iniezioni di lenograstim. La paziente mi dice di essere frastornata, mi sembra che inizi a perdere fiducia nella terapia. A me intanto sopraggiunge un dubbio: a che cosa serve eseguire i controlli emocromocitometrici dopo la chemioterapia se poi essi producono solo allarmi e inazione visto che non si dà nessuna cura? Inoltre, né la donna né io, il suo medico di famiglia, siamo stati informati dagli oncologi su come gestire la non rara neutropenia da chemioterapici. Sorgono a questo punto altre domande: è giusto evitare l’uso preventivo di fattori di crescita leucocitaria all’inizio della chemioterapia? E’ proprio assodato che il lenograstim non serva per trattare una neutropenia grave, se pur apiretica? Qual è la modalità migliore per somministrare questi farmaci?

Le risposte dell’oncologo

di Claudio Graiff, primario Oncologia, Ospedale di Bolzano

L’utilizzo dei fattori di crescita granulocitari in oncologia segue generalmente le raccomandazioni delle varie linee guida.^1-4 Le raccomandazioni distinguono tra impiego profilattico e impiego terapeutico e si possono così riassumere:

Profilassi primaria

Profilassi secondaria
È raccomandata nei pazienti che hanno avuto un pregresso episodio di neutropenia febbrile o una neutropenia così prolungata da determinare un ritardo del ciclo successivo di chemioterapia e che effettuano un trattamento la cui riduzione di dose può compromettere la sopravvivenza libera da malattia o globale.

Terapia
È raccomandata per:

La terapia non è raccomandata per:

Intensità di dose
L’impiego del fattore di crescita per consentire un regime chemioterapico più intenso è limitato a poche situazioni nelle quali è emerso un vantaggio clinico dei regimi ad alte dosi rispetto a quelle standard.

Mobilizzazione di staminali periferiche
È un’indicazione specialistica, per lo più limitata al campo d’impiego onco-ematologico; in questi casi la somministrazione del fattore di crescita è indicata:

Nel caso specifico quindi l’oncologo ha correttamente deciso di non prescrivere la terapia con fattori di crescita, mentre ha fatto poi ricorso a una forma di profilassi secondaria. Il problema si è generato invece per un difetto di comunicazione tra oncologo, medico di medicina generale e paziente. Esso pone l’accento sull’opportunità che le linee guida oncologiche vengano maggiormente diffuse nella medicina generale, dal momento che spesso e giustamente i medici di famiglia hanno un ruolo attivo nella sorveglianza post terapia e devono poter essere partner fondamentali per l’oncologo, specialmente quando il trattamento chemioterapico avviene in regime ambulatoriale o in day hospital.