Pandemia H1N1: buone notizie dalla farmacovigilanza

Ugo Moretti, Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Veneto
Giovanna Zanoni, Programma Regionale Canale Verde

Scriviamo questo articolo alla fine di gennaio quando l’ondata pandemica è ormai passata. Gli esperti epidemiologi ritengono che questa pandemia legata al virus H1N1 potrebbe concludersi classificandosi tra le più miti tra quelle finora documentate dalla medicina moderna.
La vaccinazione ha seguito l’andamento della pandemia. Sono state somministrate quasi 900.000 dosi di vaccino con una copertura vaccinale di circa il 9% della popolazione, valore che varia in funzione dell’offerta vaccinale che è stata diversa nelle differenti categorie a rischio (www.epicentro.iss.it). Ricordiamo che in Italia è stato utilizzato un unico vaccino influenzale pandemico, il Focetria^®.
Questi dati hanno fatto sorgere forti polemiche sulle misure prese per affrontare la pandemia. Le accuse variano da una reazione eccessiva da parte delle autorità sanitarie (in primis l’OMS) alle ipotesi di una “cospirazione” condotta dalle grosse case farmaceutiche produttrici del vaccino ai danni dei cittadini. Non rientra negli scopi di questo articolo affrontare questa tematica e rimandiamo ai tanti articoli della letteratura scientifica al riguardo. Ci vorremmo invece soffermare su un aspetto che ha funzionato e bene: la sorveglianza delle sospette reazioni avverse da vaccino pandemico.
Il sospetto e la diffidenza che molti degli italiani hanno avuto nei confronti del vaccino pandemico riguardavano soprattutto le possibili reazioni avverse. Le paure erano in larga parte immotivate, per esempio quelle legate alla presenza di squalene, sostanza dal nome certamente infelice ma che è presente nel fegato di molti specie animali (uomo incluso) e che viene utilizzato come adiuvante nei vaccini per incrementare la risposta del sistema immunitario.
Il Programma nazionale di farmacovigilanza, approntato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) già prima dell’estate scorsa, prevedeva una fase di formazione e stimolo della segnalazione da parte degli operatori sanitari e una sorveglianza settimanale delle segnalazioni di reazioni avverse ricevute in collaborazione con i Centri regionali di farmacovigilanza. Sul sito web dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) è possibile trovare settimanalmente l’aggiornamento sui dati relativi alle segnalazioni inserite.
Alla fine di gennaio 2010 sono state raccolte in Italia 1.173 segnalazioni di ADR da vaccino pandemico. L’andamento delle segnalazioni ha ricalcato quello della pandemia, con un picco di 160 segnalazioni/settimana all’inizio di novembre e un secondo picco di 90 alla fine di gennaio.
Il tasso di segnalazione (numero di segnalazioni/10.000 dosi) in Italia è stato di 13,2 (vedi tabella a pag. 6), sicuramente più elevato rispetto al tasso medio di segnalazione per i vaccini. Questa differenza è probabilmente legata alla particolare attenzione prestata dagli operatori sanitari nell’ambito del programma di sorveglianza. Va anche sottolineata l’ampia differenza tra regioni, con picchi di segnalazioni in Friuli Venezia Giulia e Liguria.
La distribuzione per età e sesso rispecchia quella dei soggetti sottoposti alla vaccinazione: il 57% delle segnalazioni è riferito a donne, la fascia di età maggiormente segnalata è quella tra i 18 e i 64 anni (78%) seguita da quella tra i 2 e gli 11 anni (13%) e tra i 12 e i 17 anni (5%). Poche le segnalazioni negli anziani (2%) mentre 29 sono le segnalazioni in donne gravide (secondo e terzo trimestre di gravidanza). La maggior parte delle segnalazioni riporta reazioni non gravi e attese quali reazioni locali (dolore o gonfiore in sede di iniezione) e sistemiche (cefalea, febbre, dolori articolari e muscolari, astenia). Solo il 10% delle segnalazioni riporta reazioni gravi o comunque rilevanti. Tra le reazioni attese e gravi ci sono 2 casi di shock anafilattico, 9 casi di convulsioni (in pazienti epilettici), un caso di sindrome di Guillain Barrè e uno di sindrome di Miller Fisher, considerata una variante della sindrome di Guillain Barrè, questi ultimi entrambi provenienti dalla Toscana. La sindrome di Guillain Barrè è una grave ma rara reazione associata anche al vaccino influenzale stagionale per la quale è stata richiesta una specifica sorveglianza da parte degli organismi internazionali di controllo sulla sicurezza dei vaccini.
Tra gli eventi segnalati due sono stati i casi fatali, un infarto del miocardio in un uomo di 49 anni in Puglia e una meningoencefalite acuta in un soggetto di 64 anni in Campania. Sono riportati inoltre 3 casi di morte intrauterina del feto e un aborto. In tutti questi casi la correlazione temporale con la vaccinazione rende il nesso di causalità vaccino/evento possibile, ma la frequenza non è superiore all’atteso.
Tra le reazioni non presenti in scheda tecnica e quindi da considerarsi inattese sono riportati 9 casi di tachicardia/alterazioni del ritmo cardiaco non legati a reazioni immediate o ansiose, 19 casi di linfadenopatia in diverse sedi e 9 casi di insonnia. Tutte queste reazioni non gravi si sono risolte e non hanno modificato il rapporto beneficio/rischio del vaccino che si è dimostrato buono e in linea con quanto atteso sulla base delle informazioni premarketing.

La situazione del Veneto
Il Veneto è tra le regioni meglio organizzate nella sorveglianza delle reazioni avverse da vaccini. Già da molti anni è attivo nella nostra regione il Programma regionale di consulenza e sorveglianza delle vaccinazioni denominato Canale Verde (http://prevenzione.ulss20.verona.it/canaleverde.htlm), con sede presso il Servizio Autonomo di Immunologia Clinica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona (vedi Focus story). Il Canale Verde ha sempre operato in sinergia con il Centro Regionale di Farmacovigilanza del Veneto; la Regione Veneto, anche in questa occasione, è stata molto rapida nel predisporre un piano di sorveglianza specifico per il vaccino pandemico, in linea con quanto previsto dall’AIFA a livello nazionale.
In questo ambito il Centro Regionale di Farmacovigilanza ha creato un sito dedicato agli operatori sanitari (www.pandemiaveneto.org) per la compilazione e l’invio della scheda di segnalazione direttamente online e ha coordinato assieme all’AIFA l’analisi dei segnali a livello nazionale, mentre il Canale Verde si è attivato per suggerire esami diagnostici mirati e la conservazione di aliquote di campioni biologici per accertamenti aggiuntivi nei casi di sospette reazioni gravi e di particolare interesse, e ha predisposto una scheda anamnestica pre vaccinale specialistica, per i soggetti con malattie allergiche, fornita su richiesta al personale vaccinatore e ai medici specialisti.
Il tasso di segnalazione di eventi avversi a vaccino pandemico nella Regione Veneto è stato circa 4 volte più elevato del tasso medio di segnalazione degli eventi causato dagli altri vaccini dall’inizio del periodo di sorveglianza, tenendo presente che il Veneto è, nella segnalazioni di questi eventi, una delle regioni con il più alto tasso di segnalazione. Ma anche in questo caso vale la considerazione sopra riportata della maggiore attenzione a questo vaccino. Gli eventi avversi gravi segnalati sono stati 6; di questi il Canale Verde ha richiesto documentazione clinica completa e suggerito accertamenti diagnostici per la valutazione dei casi.

Commento
Mentre si sta molto discutendo, anche in Italia, sull’effettiva necessità delle misure adottate per affrontare la pandemia influenzale e su che cosa fare delle milioni di dosi di vaccino tuttora disponibili a causa della bassa copertura vaccinale, crediamo che le note certamente positive vengano in questo caso dalla farmacovigilanza. Il sistema della segnalazione spontanea si è dimostrato efficace e, a fronte di quasi 900.000 dosi di vaccino effettivamente somministrate, il tasso di segnalazione è stato alto, anche in regioni dove abitualmente le segnalazioni da vaccino sono poche.
L’analisi dei dati raccolti è stata continua, con un coordinamento tra AIFA e Centri regionali e in accordo a quanto previsto a livello europeo. Il profilo beneficio/rischio del vaccino è stato in linea con quanto atteso e non sono emersi al momento segnali relativi a reazioni gravi e inattese. Naturalmente per un giudizio definitivo occorre attendere l’analisi complessiva a livello europeo e mondiale.
E’ auspicabile che quanto di buono fatto per la farmacovigilanza della vaccinazione pandemica possa servire come base per organizzare meglio in futuro tutta la sorveglianza delle reazioni avverse da vaccino. L’esperienza del Veneto in questo ambito crediamo possa servire da riferimento per le altre regioni.

APPROFONDIMENTI

La tossicità dei mezzi di contrasto endovena usati nelle tecniche di imaging

La prescrizione di un esame deve avere sempre una chiara indicazione per non esporre il paziente inutilmente ai possibili effetti avversi, spesso trascurati ma gravi, da mezzo di contrasto.

I mezzi di contrasto endovena sono usati quotidianamente e con sempre maggiore frequenza nei pazienti in ospedale e negli ambulatori di radiodiagnostica per esami che usano radiazioni ionizzanti (come tomografia computerizzata, angiografie, urografia), campi magnetici (risonanza magnetica) e, in minor misura, ultrasuoni (ecografia con contrasto a microbolle gassose di aria o gas inerte per migliorare la visualizzazione vascolare). Cresce anche la numerosità e l’età dei pazienti esposti a esami contrastografici per un preciso inquadramento diagnostico: per esempio angioTC polmonare per la diagnosi di tromboembolia, angiografie arteriose propedeutiche a interventi di rivascolarizzazione, TC total body per stadiazione oncologica, TC, RM e angio-RM per indagini sul sistema nervoso centrale.
I mezzi di contrasto sono a tutti gli effetti farmaci che vengono introdotti nell’organismo, tuttavia non essendo sostanze terapeutiche raramente vengono trattati in testi, prontuari o banche dati di farmacologia clinica a uso del medico pratico, specie in riferimento alle reazioni avverse e alle possibili interazioni. Anche importanti testi di riferimento internazionale come il Goodman Gilman e prontuari come il British National Formulary e BNF for children non ne fanno alcuna menzione. Viceversa l’argomento è analizzato ampiamente in trattati come Meyler’s Side Effect of Drugs, 2006, 15° edizione, e banche dati online farmacologiche come Micromedex, che include Martindale 2010 – e cliniche – come Up to Date, 2010 e Dynamed, 2010.
La possibilità di reazioni avverse, acute e non acute, su base tossica diretta (locale, come per stravaso extravascolare, o su particolari organi e apparati, per esempio la nefrotossicità) o idiosincrasica, se pur non frequente è nota da tempo per i mezzi di contrasto iodati usati per le radiografie (TC compresa). Per quanto riguarda gli stravasi va sottolineato che nella maggioranza dei casi sono di lieve entità e temporanei, con eritema e dolore localizzato, in relazione allo stravaso di piccoli volumi; tuttavia in alcuni rari casi lo stravaso di grossi volumi può provocare lesioni gravi come ulcerazioni.^1,2

Mezzi di contrasto iodati

Segnalazioni di reazioni avverse a mezzi di contrasto iodati a bassa osmolarità e paramagnetici per risonanza magnetica presenti nel database GIF

Mezzi di contrasto paramagnetici
Per esami di risonanza vengono usati mezzi di contrasto paramagnetici (contenenti gadolinio o manganese) e superparamagnetici (contenenti composti di ferro). I più usati sono quelli contenenti gadolinio. In Italia i mezzi di contrasto a base di gadolinio sono: gadodiamide (Omniscan^®), acido gadobenico (Multihance^®), gadobutrolo (Gadovist^®), gadofosveset (Vasovist^®), acido gadopentetico (Magnevist^®), acido gadoterico (Dotaren^®), gadoteridolo (Prohance^®) e acido gadoxetico (Primovist^®). Anche per i mezzi di contrasto paramagnetici contenenti gadolinio è stata segnalata la possibilità di nefrotossicità acuta,⁴ come per i composti iodati per radiografia. Inoltre, particolarmente in pazienti nefropatici, dopo esposizione a gadolinio è stata descritta la possibilità di sviluppare una fibrosi sistemica nefrogenica, con alterazioni simil sclerodermiche della pelle, dei tessuti connettivi e di altri organi, talora a evoluzione fatale.^5,6 Per quest’ultima reazione avversa è stato ipotizzato un rilascio di ioni liberi tossici di gadolinio.

Come comportarsi in pratica
Dal punto di vista della pratica clinica è fondamentale, accingendosi a prescrivere un esame con contrasto per via endovenosa, avere informazioni su eventuali pregresse reazioni avverse (lievi o gravi, acute o subacute, cutanee
o generali) avvenute in precedenti esami dopo introduzione di mezzo di contrasto. Non vanno trascurate condizioni patologiche in atto o antecedenti (per esempio asma bronchiale, allergie alimentari o a farmaci) che possono predisporre a reazioni indesiderate. Va sempre raccolta, quando possibile, un’accurata anamnesi farmacologica. Ugualmente importanti sono un attento esame clinico del paziente e la valutazione di alcuni parametri di laboratorio, quali funzionalità renale, epatica, tiroidea, emocoagulativa ed elettroforesi proteica del siero. Ovviamente la prima considerazione da fare, anche in relazione ai possibili rischi, è la reale utilità dell’esame. Particolari condizioni predisponenti, come una preesistente insufficienza renale, la disidratazione, terapie diuretiche, l’uso di farmaci che possono causare tossicità renale (per esempio FANS o ACE inibitori che vanno sospesi prima dell’esame) devono essere attentamente valutate, soprattutto per la prevenzione (o l’aggravamento) della nefrotossicità. A questo scopo è obbligatorio considerare in ogni paziente che deve essere sottoposto a esame con contrasto per via endovenosa non solo la creatininemia, ma anche il GFR (filtrato glomerulare), che molti laboratori forniscono insieme. Sopra i 60 ml/min il contrasto può essere eseguito con sicurezza, sotto i 30 ml/min è controindicato, così come il contrasto paramagnetico per la risonanza. Occorre prestare particolare cautela anche per le interazioni con altri farmaci (per esempio metformina da sospendere prima o al momento dell’esame e fino a 48 ore dopo).

Quali trattamenti
Non esistono trattamenti farmacologici certi per la prevenzione della nefropatia da contrasto,^7,8 sebbene siano state proposte diverse molecole tra cui bicarbonato di sodio, acetilcisteina, calcioantagonisti, teofillina, antagonisti del recettore dell’endotelina. Più importante sembra una accurata idratazione prima dell’esame e la sospensione, come detto sopra, di farmaci potenzialmente in grado di peggiorare la funzionalità renale. Reazioni idiosincrasiche acute gravi (per esempio shock, sincope, aritmie cardiache ventricolari, broncospasmo, orticaria) vanno riconosciute e trattate tempestivamente, ricordando che anche il pre trattamento con antistaminici e corticosteroidi nei casi a rischio non fornisce un sicura protezione. In ogni caso è opportuno concordare con il medico interventista, generalmente il radiologo, che effettuerà l’esame la corretta indicazione all’esame contrastografico sulla base delle informazioni cliniche.

Le segnalazioni nel database GIF
Nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza al 30 giugno 2009 erano presenti 2.274 segnalazioni di reazioni avverse alle due categorie di mezzi di contrasto prese in considerazione nell’articolo (vedi tabella), con una percentuale di reazioni gravi del 23% circa. Sia per i mezzi di contrasto iodati sia per quelli a base di gadolinio per risonanza magnetica le reazioni più segnalate come causa di morte sono state lo shock anafilattico e l’arresto cardiaco o cardiorespiratorio. Per entrambe le classi le reazioni avverse sono state per la grande maggioranza a carico della cute, dell’apparato cardiovascolare e respiratorio. Pochissime sono le segnalazioni a carico dei mezzi di contrasto iodati ad alta osmolarità (n= 21) così come quelle per i supermagnetici a base di ferro (n= 7), indice dello scarso utilizzo di tali composti. Poche anche le segnalazioni per i composti utilizzati nell’ultrasonografia (n= 22), anche se va sottolineato che sono quasi tutte gravi (>70%) tra cui un decesso. Secondo i dati di letteratura l’incidenza di qualsiasi reazione avversa da mezzi di contrasto iodati è del 15% e la maggior parte di queste reazioni sono lievi e non richiedono trattamento.3

Daniele Busetto
UO Medicina generale, Ospedale di Vicenza, Azienda ULSS 6

Ringraziamenti
Si ringraziano per le informazioni fornite sull’uso dei mezzi di contrasto: Vittore Pinna, direttore dell’Istituto di Neuroradiologia, e Giuseppe Mansi, radiologo interventista nell’UO di Radiologia, Ospedale di Vicenza, Azienda ULSS 6, Vicenza

RIFLESSIONI

A chi serve il bugiardino?

A molti il foglietto illustrativo dei farmaci sembra più garantire l’azienda farmaceutica rispetto a possibili eventi avversi legati al farmaco che non il cittadino che lo usa. Che cosa può comprendere l’utilizzatore delle informazioni contenute in lunghi elenchi di possibili effetti avversi? Forse può venirgli la tentazione di non prendere il farmaco temendo che gli capitino tutte le disgrazie puntigliosamente elencate.
Quasi sempre il foglietto informativo dei farmaci è di difficile lettura, scritto piccolo e può essere causa di confusione quando non di preoccupazione contenendo numerosi avvisi su possibili quanto improbabili effetti collaterali piuttosto che interazioni con altre terapie di cui evidentemente il cittadino non ha conoscenza. Il tutto in un linguaggio spesso astruso e comunque lontano da quello del paziente tanto da indurre l’Agenzia europea del farmaco (EMEA) a introdurre l’obbligo di condurre test di leggibilità: gruppi mirati di pazienti devono dire quanto il bugiardino sia leggibile, chiaro e di facile impiego.
Ciò a fronte di un crescente interesse della popolazione nei riguardi dei problemi di salute. Nel 2008 la ricerca “Popolazione italiana e modelli di assunzione delle informazioni sul farmaco”, realizzata da Added Value Italia su un campione di 1.000 cittadini rappresentativi della popolazione italiana, ha rilevato come il 70% delle persone si informino sui temi di salute; il 41%, principalmente donne (35-54 anni) o persone con scolarità medioalta/alta, lo fa con regolarità attraverso Internet (32%), amici o parenti (28%), trasmissioni radiotelevisive (23%), leggendo quotidiani e inserti specializzati (17%), utilizzando almeno 3 canali informativi su quattro. Sempre secondo la ricerca il 70% della popolazione leggerebbe le informazioni sui farmaci se il Ministero della salute o un altro organismo pubblico le distribuisse. Il 33% della popolazione ha acquisito informazioni sul farmaco anche dopo la prescrizione del medico e di questi ben il 77% ha letto il foglietto illustrativo. Amici e parenti, il farmacista e la navigazione su Internet sono risultati gli ulteriori canali informativi utilizzati.

L’indagine di Altroconsumo
Comprendere il contenuto del bugiardino dovrebbe essere un modo per salvaguardare la propria salute, ma l’ostacolo, come detto, è la leggibilità. Tra l’altro è sorprendente che lo stesso farmaco abbia foglietti illustrativi diversi nei vari Paesi europei. Un’inchiesta di Altroconsumo¹ condotta nel 2007 in Belgio, Italia, Portogallo e Spagna sui foglietti illustrativi di 18 farmaci tra i più venduti in Europa con lo stesso nome ha infatti rilevato la presenza di indicazioni differenti per gli stessi medicinali nei quattro Paesi oggetto dell’indagine, oltre che carenze di chiarezza espositiva. Afferma il periodico per la tutela dei consumatori: il foglietto illustrativo è “un’occasione persa per fare arrivare ai consumatori informazioni univoche, chiare e utili per l’assunzione del prodotto, come gli effetti indesiderati, le interazioni con altri farmaci e le dosi di assunzione”.
Nell’analisi condotta da Altroconsumo sui foglietti illustrativi dei 18 farmaci venduti in Italia emergono inoltre carenze sulle istruzioni di utilizzo corretto (per esempio in 10 manca la durata massima del trattamento), sulle precauzioni, sull’assunzione temporanea di alcol (presenti solo in 6 su 18). In nessuno dei foglietti compare un numero di telefono da contattare in caso di insorgenza di problemi. Una spia questa di scarsa attenzione alla farmacovigilanza. Per quanto riguarda chiarezza e comprensibilità, per Altroconsumo lo sforzo fatto sui foglietti illustrativi dei farmaci da automedicazione in Italia a partire dal 1997 ha permesso di raggiungere qualche risultato, anche se il lavoro di revisione deve essere completato. I foglietti illustrativi dei farmaci da prescrizione, non sottoposti ad alcuna revisione (tranne che al momento del rinnovo dell’autorizzazione alla commercializzazione o nei casi di problemi di sicurezza), sono talvolta dei veri e propri trattati di medicina in miniatura, del tutto incomprensibili ai più e quindi inutili per il loro scopo primario. Altroconsumo sottolinea come, oltre al foglietto interno, sarebbe utile avere informazioni chiare anche sulla scatola dei farmaci, inserendo i modi d’uso, le avvertenze e simboli grafici chiari e diretti.
In effetti talvolta in passato queste particolari istruzioni per l’uso tendevano a sorvolare su difetti ed effetti indesiderati del farmaco per esaltarne i pregi e l’efficacia, oggi grazie a restrizioni legislative che hanno imposto regole più rigide e anche a una maggiore attenzione dei consumatori nell’assumere farmaci si è forse arrivati a ottenere che siano riportate sul foglietto illustrativo tutte le notizie importanti riguardo al farmaco. Il problema ora è il modo in cui sono riportate.
Attualmente la critica più diffusa è che questi strumenti, rivolti ai consumatori e non in prima battuta agli operatori sanitari, restino comunque incomprensibili anche a una lettura attenta e scrupolosa, sia per la tecnicità delle informazioni, sia per l’accumulo di notizie in così poco spazio. Non far capire è quasi peggio che non dire e ciò giustifica in parte l’appellativo ben noto di “bugiardino”, anche se questo in realtà ha tutt’altra origine etimologica. Il termine, secondo l’Accademia della crusca, sarebbe senese: “si indicava in passato con il termine ‘bugiardo’ la locandina dei quotidiani esposta fuori dalle edicole”. Date le ridotte dimensioni del foglietto illustrativo, si sarebbe optato per il diminutivo “bugiardino”.

Mario Celebrano
medico di medicina generale, Verona

SEGNALI DAL MONDO

Per segnale si intende una possibile associazione tra un evento avverso e un farmaco. Per sua natura il segnale basandosi su dati preliminari e non conclusivi (case report, prime segnalazioni, eccetera) richiede ulteriori dati per confermare o meno l’associazione causale tra l’evento e il farmaco. Quanto viene pubblicato in questa sezione serve ad attirare l’attenzione e la vigilanza del lettore.

a cura di Michele Gangemi, pediatra di famiglia

Aliskiren e aritmie cardiache

Dall’ultima analisi delle segnalazioni di reazioni avverse presenti nel database dell’OMS è emerso un nuovo segnale che mette in relazione l’utilizzo di aliskiren con l’insorgenza di aritmie cardiache. All’11 febbraio di quest’anno il database dell’OMS conteneva 69 segnalazioni di aritmie cardiache da aliskiren. Nella maggioranza dei casi sono state segnalate tachicardie o aritmie non meglio specificate.
Per quanto concerne l’Italia, nel database dell’AIFA all’11 febbraio scorso erano state inserite solo 6 schede sull’aliskiren e nessuna di queste riportava aritmie cardiache.L’aliskiren, commercializzato in Italia con il nome di Rasilez®, è un farmaco antipertensivo (inibitore della renina) nuovo e quindi ancora carente di informazioni relative alla sua sicurezza. Il segnale dell’OMS è un primo allarme, tuttavia va interpretato con molta cautela in quanto le segnalazioni sono ancora poche, carenti di alcuni dati e con diversi fattori confondenti, come per esempio la presenza di più farmaci sospetti. Solo attraverso una continua sorveglianza e contribuendo al sistema della segnalazione delle reazioni avverse si potrà comprendere il reale valore di questo segnale.