Pediatria: Esposizione a FANS e ricoveri per infezioni batteriche gravi in pediatria

Francesca Polito, Letteria Minutoli, Giovanni Polimeni, Domenica Altavilla. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

In un recente articolo pubblicato sulla rivista Clinical Drug Investigation ⁽¹⁾, Leroy e coll. hanno riportato i dati di uno studio prospettico che ha coinvolto 5182 bambini ricoverati, dal novembre 2002 al novembre 2005, presso il Dipartimento di Pediatria generale, dell’Ospedale Saint-Vincent-de-Paul di Parigi. L’outcome principale dello studio, realizzato grazie al sistema di segnalazione del Dipartimento di Farmacovigilanza dell’ospedale, è stato quello di verificare un’associazione causale tra assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e sviluppo di infezioni batteriche gravi in età pediatrica, che hanno richiesto il ricovero ospedaliero.

Nonostante i FANS siano ampiamente utilizzati in pediatria, come antipiretici ed analgesici, la loro sicurezza è attualmente oggetto di numerosi dibattiti ^(2-4). Infatti, diversi case report, studi di coorte e caso-controllo hanno dimostrato che il trattamento con FANS può essere responsabile dell’aggravarsi di alcune infezioni batteriche e dell’instaurarsi di gravi infezioni cutanee (fascite necrotizzante), faringee e polmonari ^(5-7).

In uno studio prospettico caso-controllo in cui sono stati analizzati 19 casi e 29 controlli, è stata osservata una forte correlazione tra la somministrazione di ibuprofene (nei 7 giorni prima della comparsa della varicella) ed insorgenza di una grave infezione da streptococco di gruppo A ⁽⁷⁾.
Un altro studio condotto nel Regno Unito, che ha coinvolto 3821 casi di infezioni gravi da S. pyogenes, ha rilevato un rischio tre volte maggiore di sviluppare la sindrome da shock tossico in pazienti che avevano assunto FANS, senza però poterne ricavare un’associazione causale tra FANS e sviluppo della sindrome ⁽⁸⁾.
In un trial prospettico, multicentrico randomizzato, condotto su 84192 bambini, che ha confrontato la sicurezza di ibuprofene e paracetamolo, assunti per il trattamento della febbre, non sono state osservate, invece, infezioni batteriche gravi ⁽⁹⁾.

Secondo Leroy e coll., la rarità degli eventi studiati (es. fascite necrotizzante), la frequenza di esposizione ai FANS nella popolazione pediatrica e la possibilità di incorrere in bias ha reso difficile effettuare trials validi per stimare la reale entità dei possibili eventi avversi legati all’uso di FANS nella pratica giornaliera.

Gli autori hanno valutato, come potenziali ADR, tutte le infezioni batteriche che secondo la letteratura potrebbero essere state aggravate dall’uso dei FANS: infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse celluliti e fasciti necrotizzanti), infiammazione linfonodale, ascessi laterali e retrofaringei, polmonite necrotizzante ed empiema pleurico.
L’approccio migliore per valutare la frequenza di questi eventi rari ma gravi, è stato basato sull’analisi dei ricoveri ospedalieri, dal momento che i bambini ricoverati sono stati trattati con terapia antibiotica parenterale e talvolta anche con terapia chirurgica.
In questo studio, sono stati inclusi tutti i pazienti che hanno presentato infezioni batteriche gravi dopo l’assunzione di FANS nei 15 giorni precedenti il ricovero. Per ogni paziente, le informazioni registrate su un apposito modulo per case report, includevano età, sesso, caratteristiche della malattia che ha reso necessario il ricovero, ceppo dei batteri isolati, decorso ed esito della malattia, dettagli sull’uso dei FANS ed informazioni su eventuali terapie concomitanti.
Gli autori, dopo aver identificato i bambini, che sono stati ospedalizzati per infezioni batteriche gravi, hanno calcolato la probabilità di un nesso causale tra l’utilizzo di FANS e l’insorgenza di ADR, adottando l’algoritmo di Naranjo ⁽¹⁰⁾.
I risultati dello studio hanno evidenziato che:

Su 5182 bambini ricoverati presso il Dipartimento di Pediatria generale dell’Ospedale “Saint-Vincent-de-Paul”, 32 (63% di sesso maschile; età media 4,4 anni, mediana 4 anni; range 1-12) hanno presentato infezioni batteriche gravi, dopo assunzione di FANS. L’esame batteriologico ha identificato la presenza di Staphylococcus aureus, Streptococchi di gruppo A e Streptococcus pneumoniae. Tutti i 32 bambini ricoverati, sono stati sottoposti a terapia antibiotica parenterale, seguita da trattamento orale. Fra questi pazienti, 7 sono stati sottoposti a trattamento chirurgico (22%), 4 sono stati ricoverati nell’unità di terapia intensiva (13%) e 2 sono stati sottoposti ad intubazione tracheale e ventilazione meccanica (6%). La durata media del ricovero ospedaliero è stata di 7 giorni (range 2-25 giorni).
L’ibuprofene, prescritto principalmente per il trattamento della febbre, è stato il FANS più utilizzato (94%).
In accordo con il metodo di Naranjo, la causalità tra utilizzo dei FANS ed insorgenza di infezioni batteriche gravi è risultata “possibile” in tutti i casi riportati (score medio 2,5; mediano 3; range 1-3).
La frequenza di ospedalizzazione per infezioni batteriche gravi, come possibili eventi avversi legati all’uso dei FANS, è risultata pari allo 0,6 % (IC 95% 0,4-0,9), quindi circa un caso al mese (32 casi in 36 mesi).

Conclusioni
Lo studio di Leroy e coll. è stato il primo studio epidemiologico descrittivo, basato sul sistema di segnalazione, secondo le linee guida europee della farmacovigilanza per i farmaci utilizzati in età pediatrica, che ha analizzato e calcolato la frequenza di casi ospedalizzati per infezioni batteriche gravi, dopo assunzione di FANS. Gli autori hanno messo in evidenza la presenza di alcuni limiti nel loro studio, che ne potrebbero aver compromesso la validità:

lo studio non ha consentito di stabilire con certezza assoluta l’associazione tra somministrazione di FANS e sviluppo di infezioni batteriche gravi in età pediatrica, ma si è limitato unicamente ad una analisi descrittiva epidemiologica;
nonostante il sistema di monitoraggio intensivo, messo in atto, è possibile che una parte delle reazioni avverse non siano state segnalate portando ad una sottostima del dato;
l’algoritmo di Naranjo è più indicato per valutare eventi avversi quali l’ipersensibilità piuttosto che per valutare il ruolo di un farmaco nella progressione di un’infezione.

Inoltre, non è possibile discernere tra un potenziale evento avverso e lo spontaneo peggioramento di una situazione patologica che abbia richiesto la prescrizione di FANS (febbre e dolore). Gli autori hanno infine concluso sottolineando che, eventi che risultano rari nei trial clinici possono, invece, essere frequenti nella popolazione realmente esposta ai FANS.
Tutto questo suggerisce la necessità di condurre studi multicentrici. Qualora tali studi dovessero confermare un’alta frequenza di associazione tra FANS ed infezioni batteriche gravi, si dovrebbero rivalutare le linee guida per l’impiego dei FANS nella terapia della febbre nella popolazione pediatrica.