Trial EARTH (darusentan). Dati di safety da un trial clinico.
(Nadia Piacentini, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)

Titolo del trial:
Effetti a lungo termine del darusentan sul rimodellamento ventricolare sinistro ed outcome clinici nello studio EARTH: un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

(Titolo originale: Long-term effects of darusentan on left-ventricular remodelling and clinical outcomes in the Endothelin A Receptor Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Autori: Anand I, et al & EARTH trial investigators.
Rivista: Lancet 2004; 364: 347-354.
Sponsor: Abbott)

Scopo di questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato quello di valutare gli effetti a lungo termine di dosi diverse di darusentan, un’antagonista dell’endotelina A, sul rimodellamento ventricolare sinistro, sui parametri neuroumorali e sui sintomi in pazienti con scompenso cardiaco cronico in fase avanzata.
E’ noto che l’endotelina 1 è un potente vasocostrittore e che, agendo sul recettore A, induce proliferazione della muscolatura liscia vascolare ed ipertrofia miocardica, mentre, attivando il recettore B, causa vasodilatazione ed effetti antitrombotici ed antiproliferativi.
Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, gli antagonisti dei recettori dell’endotelina sia non selettivi che selettivi, riducono le resistenze vascolari polmonari e sistemiche e migliorano la gittata cardiaca. Tuttavia, nel lungo termine, il bosentan, antagonista non selettivo dell’endotelina A e B, non ha migliorato i sintomi, né ridotto morbidità o mortalità.
Sono stati inclusi nello studio 642 soggetti con scompenso cardiaco cronico. Di questi, 108 sono stati assegnati al gruppo che assumeva darusentan alla dose di 10 mg, 109 al gruppo con 25 mg, 106 al gruppo con 50 mg, 101 al gruppo con 100 mg, 108 al gruppo con 300 mg e 110 al gruppo con placebo, per una durata della terapia di 24 settimane.
L’endpoint primario era rappresentato dal valore del volume telesistolico ventricolare sinistro a 24 settimane rispetto al valore di base, misurato con la risonanza magnetica.
I risultati dimostrano che il darusentan ha ridotto la pressione arteriosa senza alcun rapporto con la dose assunta, non ha modificato frequenza cardiaca, peso corporeo, enzimi epatici e bilirubina. Non ha però migliorato il rimodellamento cardiaco, né i sintomi clinici o gli outcome in pazienti con scompenso cardiaco cronico che assumevano ACE inibitori, beta bloccanti o antagonisti dell’aldosterone.

Eventi avversi
Il farmaco è stato complessivamente ben tollerato, anche se un numero di pazienti leggermente superiore nei gruppi che assumevano le dosi più alte, ha interrotto la sperimentazione a causa degli eventi avversi.
Il peggioramento dello scompenso cardiaco cronico tendeva ad essere più frequente nei gruppi ad alte dosi:

La frequenza di altri effetti avversi, quali vertigini (67 [10,4%]), mal di testa (67 [9,5%]), dolore toracico (38 [5,9%]) ed affaticamento (36 [5,6%]) non differiva tra i diversi gruppi.
Gli effetti avversi portavano all’abbandono della sperimentazione da parte di 45 pazienti (7%), andando da 12 pazienti (11%) nel gruppo che assumeva 300 mg di darusentan, a 2 pazienti (2%), nel gruppo che assumeva placebo.
Durante lo studio sono deceduti 30 pazienti (4,7%):
La causa più frequente di decesso era la morte improvvisa e secondo gli autori nessuno di questi poteva essere messo in relazione al farmaco in studio.

Safety nei trial clinici