Tiazolidinedioni per la terapia del diabete di tipo II. Dati di safety da un trial clinico.
(Nadia Piacentini, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Efficacia ed effetti avversi dei tiazolidinedioni per il diabete di tipo II: esperienza di un ospedale geriatrico
Titolo originale: Effectiveness and side effects of thiazolidinediones for type 2
diabetes: real-life experience from a tertiary hospital
Autori: Z Hussein, JM Wentworth, AJ Nankervis, J Proietto e PG Colman
Rivista: MJA 2004; 181: 536–539
Sponsor: Nessuno
I tiazolidinedioni, pioglitazone e rosiglitazone sono farmaci antidiabetici di nuova generazione che si legano con alta affinità al PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor). Diversi trial clinici ne hanno valutato l’uso, sia in monoterapia, sia in associazione ad una sulfanilurea, metformina o insulina ed hanno documentato una significativa riduzione dell’emoglobina glicosilata, rispetto al placebo.
Questa review ha lo scopo di valutare l’efficacia e gli effetti avversi dei tiazolidinedioni come terapia aggiuntiva in pazienti diabetici non ottimamente controllati.
A tal fine sono state revisionate le cartelle cliniche informatizzate di 203 pazienti che avevano assunto pioglitazone o rosiglitazone per almeno due mesi tra il 1 maggio 2000 ed il 31 ottobre 2002. Gli outcome erano il livello di emoglobina glicosilata, i cambiamenti del profilo lipidico e gli effetti avversi, quali ipoglicemia, aumento di peso, edema e peggioramento dello scompenso cardiaco.
I risultati dello studio mostrano che sia il pioglitazone che il rosiglitazone migliorano il controllo glicemico, con riduzione rispettivamente dell’1,02% (range, 0.85%–1.19%) e dello 0,96% (range, 0.81%–1.11%) dei livelli ematici di emoglobina glicosilata durante i primi 6 mesi di terapia. Il rosiglitazone è risultato associato ad un aumento di 0.45 mmol (range, 0.31–0.59mmol) dei livelli di colesterolo e di 0.99 mmol (range, 0.60–1.38mmol) di quelli dei trigliceridi, mentre il pioglitazone ad una riduzione non significativa dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Infine, nella maggior parte dei pazienti vi è stata una ridotta richiesta di insulina, ma non di ipoglicemizzanti orali.
Eventi avversi
Ipoglicemia
Un aumento della frequenza di ipoglicemia è stato riscontrato in 18 pazienti (17%) del gruppo trattato con pioglitazone e in 11 (11%) di quello con rosiglitazone. Tutti gli episodi di ipoglicemia furono di lieve o moderata gravità, con la richiesta di autosomministrazione orale di glucosio nel primo caso e di assistenza nel secondo caso. Tali episodi si verificarono in 29 pazienti che assumevano insulina e in 2 che assumevano una sulfanilurea in associazione ad un tiazolidinedione.
Aumento del peso corporeo
Per 192 pazienti erano disponibili ripetute misurazioni del peso corporeo durante i primi 6 mesi di terapia. Poco più della metà andarono incontro ad aumento di peso di oltre 2 kg. L’aumento medio era di 2,3 kg (range, –5.0 a 19 kg) nel gruppo trattato con pioglitazone e di 2.9 kg (range, –5.0 a 11.5 kg) in quello trattato con rosiglitazone (P =0.95). La terapia di base del diabete (ipoglicemizzanti orali, insulina, ipoglicemizzanti orali + insulina) non correlava con il grado di aumento di peso. Vi era, invece, una significativa correlazione tra peso corporeo di base e aumento di peso a 6 mesi dall’inizio della terapia con tiazolidinedioni.
Edemi
Un edema periferico venne diagnosticato nel 33% dei pazienti trattati con pioglitazone e nel 21% di quelli trattati con rosiglitazone (differenza non significativa). Tale evento risultò grave abbastanza da causare l’interruzione della terapia rispettivamente nel 7 e nel 4% dei casi. La presenza di edema periferico non è risultata dose-correlata.
Un edema polmonare venne diagnosticato in 5 pazienti, 2 assumevano pioglitazone e 3 rosiglitazone. Quattro di questi soggetti soffrivano di una preesistente insufficienza cardiaca congestizia in terapia con diuretici. Tale evento avverso provocò l’interruzione della terapia in 3 di questi pazienti.
Aumento delle transaminasi
Un paziente trattato con pioglitazone andò incontro ad un aumento asintomatico dei livelli ematici delle transaminasi a 3 mesi dal controllo di base, con valori di ALT di 162U/L e di ALP di 178U/L.
L’ecografia mostrò diversi calcoli alla colecisti e un fegato normale. Gli enzimi epatici tornarono nella norma dopo una settimana dalla sospensione della terapia. Anche un paziente trattato con rosiglitazone presentò un aumento asintomatico delle ALT (385U/L) da causa indeterminata, che si risolse dopo un anno nonostante il proseguimento della terapia.
Sospensione del trattamento
La terapia con uno dei due TZD fu interrotto nell’arco di 12 mesi in circa il 20% dei pazienti (20 dei 107 pazienti che assumevano il pioglitazone e 21 dei 96 pazienti che assumevano il rosiglitazone). I motivi dell’interruzione sono stati in 15 casi una mancata risposta, in 12 casi un edema periferico, in 5 casi un aumento di peso, in 3 casi un edema polmonare, in un caso una disfunzione epatica, in un altro caso un iponatriemia asintomatica ed in un altro ancora dolore addominale. In due casi i motivi non erano chiari. Una paziente trattata con rosiglitazone morì per sepsi. Il suo decorso clinico fu complicato da una malattia ischemica coronarica e da insufficienza renale.
Safety nei trial clinici