(Marianna Alacqua, IRCCS Centro Neurolesi Bonino-Pulejo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Titolo del trial:
Nortriptilina e gabapentin, da soli o in combinazione nel dolore neuropatico: un trial in doppio cieco, cross-over randomizzato controllato
Titolo originale: Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial
Autori: Gilron I et al.
Rivista: Lancet
Sponsor: Canadian Institutes of Health Research.
Il dolore neuropatico è stato descritto per la prima volta dall’International Association for the Study of Pain nel 1994 come un dolore “iniziato o causato da una lesione primaria o da una disfunzione del sistema nervoso”: Le patologie che possono causare dolore neuropatico sono rappresentate dalle radicolopatie cervicali o lombari, la polineuropatia diabetica, la neuropatia post-traumatica e la nevralgia post-erpetica. Il dolore neuropatico può nuocere all’umore, alla qualità della vita, alle attività quotidiane e lavorative, nonché determinare un aumento di 3 volte dei costi sanitari.
Il gabapentin e la nortriptilina sono 2 tra una serie di farmaci di prima scelta per il trattamento del dolore neuropatico con un miglior profilo terapeutico.
Tuttavia, se somministrati in monoterapia, la massima dose tollerata raramente riduce il dolore di più del 60% e l’uso è limitato dagli effetti collaterali dose correlati. L’associazione tra diversi farmaci può determinare un effetto analgesico superiore migliorando l’efficacia o la tollerabilità o entrambe. Inoltre, dati preclinici in modelli sul dolore nocicettivo suggeriscono una potenziale sinergia tra gabapentin e nortriptilina.
Il presente studio, in doppio cieco, cross-over randomizzato, controllato, è stato pertanto realizzato al fine di valutare l’efficacia combinata di gabapentin e nortriptilina rispetto alla monoterapia. Dal momento che la polineuropatia diabetica e la nevralgia post-erpetica sono associate allo stesso tipo di dolore neuropatico con risposta simile al trattamento con oppioidi, triciclici ed anticonvulsivanti, gli autori hanno deciso di selezionare i pazienti con tali diagnosi per rendere generalizzabili i risultati. Inoltre tali pazienti dovevano avere uno score di dolore quotidiano >4 (scala 0-10).
A tal fine sono stati arruolati 56 pazienti tra il novembre 2004 ed il dicembre 2007, e randomizzati con un rapporto 1:1:1 al trattamento con una delle 3 sequenze di gabapentin, nortriptilina e combinazione. Ogni farmaco differente è stato somministrato a ciascun gruppo randomizzato in 3 periodi di trattamento. Durante ciascun periodo di 6 settimane, le dosi dei farmaci sono state aumentate gradualmente fino al raggiungimento della massima dose tollerata. L’outcome primario era rappresentato dal dolore medio giornaliero alla massima dose tollerata.
Risultati
Dei 56 pazienti arruolati, 47 (84%) hanno completato almeno 2 periodi di trattamento e sono stati inclusi nell’analisi di efficacia. Undici pazienti hanno interrotto almeno un periodo e pertanto 45 (80%) hanno completato tutti i periodi di trattamento.
Il dolore medio giornaliero (0-10 come scala di valutazione) era di 5,4 (IC 95% 5,0-5,8) al basale; alla massima dose tollerata, lo score di valutazione del dolore era 3,2 (2,5-3,8) per il gabapentin, 2,9 (2,4-3,4) per la nortriptilina e 2,3 (1,8-2,8) per il trattamento combinato. Lo score di valutazione del dolore con il trattamento combinato era significativamente inferiore rispetto al trattamento in monoterapia con gabapentin (–0,9; IC 95% da –1,4 a –0,3; p=0,001) o nortriptilina (–0,6; IC 95% da –1,1 a –0,1; p=0,02).
Eventi Avversi
La tabella in basso riporta gli eventi avversi riportati dai pazienti durante la fase di aggiustamento della dose ed alla massima dose tollerata. Durante la fase di aggiustamento della dose, la secchezza delle fauci da moderata a severa era significativamente più frequente con nortriptilina o con il trattamento combinato rispetto a gabapentin, mentre l’incapacità di concentrazione era più frequente per il gruppo di pazienti trattati con gabapentin. Alla massima dose tollerata, la secchezza delle fauci era nuovamente associata a nortriptilina o al trattamento combinato rispetto a gabapentin. Non sono stati riportati comunque eventi avversi gravi durante la durata dello studio.
|
Durante aggiustamento di dose |
Alla massima dose tollerata |
||||
Gabapen. |
Nortriptil. |
Associaz. |
Gabapen. |
Nortriptil. |
Associaz. |
|
Secchezza delle fauci |
11 (20%) |
29 (56%)* |
27 (52%)† |
8 (17%) |
29 (58%)‡ |
30 (60%)§ |
Stanchezza |
7 (13%) |
9 (17%) |
6 (12%) |
2 (4%) |
6 (12%) |
4 (8%) |
Sonnolenza |
9 (17%) |
8 (15%) |
9 (17%) |
1 (2%) |
1 (2%) |
4 (8%) |
Insonnia |
3 (6%) |
9 (17%) |
6 (12%) |
0 |
2 (4%) |
2 (4%) |
Vertigini |
7 (13%) |
6 (12%) |
6 (12%) |
4 (9%) |
2 (4%) |
4 (8%) |
Cefalea |
7 (13%) |
5 (10%) |
2 (4%) |
2 (4%) |
2 (4%) |
1 (2%) |
Stipsi |
4 (7%) |
6 (12%) |
5 (10%) |
1 (2%) |
1 (2%) |
1 (2%) |
Atassia |
5 (9%) |
1 (2%) |
5 (10%) |
3 (7%) |
1 (2%) |
5 (10%) |
Eccitazione |
6 (11%) |
1 (2%) |
4 (8%) |
1 (2%) |
0 |
2 (4%) |
Scarsa concentrazione |
6 (11%) |
0¶ |
3 (6%) |
2 (4%) |
0 |
2 (4%) |
Alti livelli glicemia || |
4 (7%) |
3 (6%) |
4 (8%) |
5 (11%) |
2 (4%) |
3 (6%) |
Edema |
5 (9%) |
2 (4%) |
3 (6%) |
4 (9%) |
2 (4%) |
4 (8%) |
Crampi addominali |
5 (9%) |
3 (6%) |
3 (6%) |
0 |
0 |
1 (2%) |
Ritenzione urinaria |
2 (4%) |
4 (8%) |
3 (6%) |
1 (2%) |
3 (6%) |
2 (4%) |
Labilità emotiva |
1 (2%) |
4 (8%) |
1 (2%) |
1 (2%) |
3 (6%) |
0 |
Difficoltà di deglutizione |
0 |
1 (2%) |
0 |
0 |
3 (6%) |
1 (2%) |
Prurito |
0 |
3 (6%) |
0 |
1 (2%) |
1 (2%) |
0 |
Eccessiva sudorazione |
1 (2%) |
3 (6%) |
0 |
2 (4%) |
1 (2%) |
0 |
Aumento di peso |
3 (6%) |
1 (2%) |
3 (6%) |
1 (2%) |
1 (2%) |
0 |
Offuscamento vista |
3 (6%) |
0 |
0 |
1 (2%) |
0 |
1 (2%) |
I dati sono espressi come numeri (%).
*p=0,0003 per differenza tra nortriptilina e gabapentin.
†p=0,001 per differenza tra trattamento in associazione e gabapentin.
‡p<0,0001 per differenza tra nortriptilina e gabapentin.
§p<0,0001 per differenza tra trattamento in associazione e gabapentin.
p=0,03 per differenza tra nortriptilina e gabapentin.
|| Riportato dal paziente attraverso la misurazione a domicilio dei livelli di glucosio nel sangue.
Safety nei trial clinici