(Maria Silvia Gagliostro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università degli Studi di Messina)
Titolo completo
Effetti della terapia combinata ipolipemizzante nel diabete mellito di tipo 2
Titolo originale: Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus
Autori: The ACCORD Study Group
Rivista: N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574.
Sponsor: Lo studio è stato sponsorizzato dal National Heart Lung and Blood Institute, dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, dal National Institute on Aging, dal National Eye Institute, dal Centers for Disease Control and Prevention, dal General Clinical Research Centers e da alcune industrie farmaceutiche quali Abbott Laboratories, Amylin Pharmaceutical, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bayer Health-Care, Closer Healthcare, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, King Pharmaceuticals, Merck, Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Omron Healthcare, Sanofi-Aventis, and Takeda Pharmaceuticals.
Nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II è stato registrato un aumento dell’incidenza di patologie cardiovascolari aterosclerotiche attribuibile in parte ai fattori di rischio associati (ipertensione, dislipidemia). Nonostante le statine si siano mostrate efficaci in pazienti affetti da diabete di tipo II, il tasso di eventi cardiovascolari rimane comunque molto elevato.
Nel trial VA-HIT (Veterans Affairs HDL Intervention Trial), è stato evidenziato che la terapia con fibrati in pazienti con diabete di tipo 2 riduce l’insorgenza di insufficienza cardiaca coronarica, mentre nel trial FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) questi dati non sono stati confermati.
Nello studio ACCORD-Lipid un sottogruppo di pazienti, già arruolati nel trial clinico randomizzato multicentrico ACCORD, è stato assegnato per randomizzazione, con disegno fattoriale 2 a 2, a ricevere simvastatina in associazione a fenofibrato oppure a placebo.
La randomizzazione è stata eseguita tra l’11 gennaio 2001 e il 29 ottobre 2005 e la fine dello studio è stata programmata per il periodo marzo-giugno 2009. All’inizio del trial, la dose di fenofibrato somministrata era pari a 160 mg/die e, in caso di aumento dei livelli serici di creatinina, è stata aggiustata in funzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (GFR).
A tal fine sono stati arruolati:
Il profilo lipidico a digiuno è stato misurato nei mesi 4, 8 e 12 dopo la randomizzazione e in seguito con cadenza annuale. Se i valori di funzionalità epatica risultavano elevati, i farmaci ipolipemizzanti venivano sospesi temporaneamente, mentre se risultavano elevati i valori di creatin-chinasi la terapia ipolipemizzante veniva sospesa definitivamente.
Risultati
Nello studio ACCORD-Lipid sono stati arruolati 5.518 pazienti, di cui 2.765 assegnati al gruppo di trattamento con fenofibrato più simvastatina e 2.753 al gruppo con placebo più simvastatina.
Le caratteristiche al basale erano simili in entrambi i gruppi di trattamento: età media 62 anni, 31% dei pazienti di sesso femminile, 37% dei pazienti con storia precedente di eventi cardiovascolari e circa il 60% in terapia con statine già prima dell’arruolamento. La durata media del follow-up era pari a 4,7 anni per l’outcome primario e a 5 anni per la mortalità.
È stato osservato un tasso annuo dell'outcome primario pari al 2,2% nel gruppo fenofibrato e al 2,4% nel gruppo placebo (HR 0,92; IC 95% 0,79-1,08; p=0,32 nel gruppo fenofibrato dopo aggiustamento per monitoraggio). Il tasso annuo di morte era pari a 1,5% nel gruppo trattato con fenofibrato vs 1,6% nel gruppo con placebo (HR 0,91; IC 95% 0,75-1,10; p=0,33).
Un’analisi per sottogruppi ha suggerito l’esistenza di una variabilità degli effetti del trattamento in base al sesso, con un vantaggio per gli uomini rispetto alle donne. Infatti, l'outcome primario per gli uomini è risultato pari all’11,2% nel gruppo fenofibrato vs 13,3% nel gruppo placebo, mentre per le donne 9,1% nel gruppo fenofibrato vs 6,6% nel gruppo placebo (p=0,01) e, in base al profilo lipidico, con un possibile maggiore beneficio per pazienti con elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL al basale (p=0,057).
Reazioni Avverse
Un aumento di >10 volte il limite superiore del range normale di creatina-chinasi è stato osservato in 10 pazienti (0,4%) trattati con fenofibrato e in 9 pazienti (0,3%) esposti a placebo. Un aumento dei livelli di enzima alanina-aminotrasferasi >3 volte il limite superiore del range normale è stato osservato in 52 pazienti (1,9%) trattati con fenofibrato e in 40 (1,5%) esposti a placebo.
Come rilevato in altri trial sul fenofibrato, i livelli medi di creatinina serica sono aumentati da 0,93 a 1,10 mg/dl nel gruppo trattato con fenofibrato entro un anno per rimanere relativamente stabili in seguito, mentre nel gruppo esposto a placebo sono aumentati da 0,93 a 1,04 mg/dL per tutta la durata del trial.
Il farmaco in studio è stato interrotto da 66 pazienti (2,4%) nel gruppo trattato con fenofibrato e da 30 (1,1%) nel gruppo esposto a placebo a causa di un decremento della GFR stimata.
Tra i gruppi non è stata registrata alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di emodialisi e insufficienza renale allo stadio finale (75 pazienti del gruppo trattato con fenofibrato vs 77 pazienti del gruppo esposto a placebo), mentre è stata osservata una minore incidenza di microalbuminuria e macroalbuminuria nel gruppo trattato con fenofibrato rispetto a quello esposto al placebo.
Safety nei trial clinici